Non soltanto nuovi capillari. Le cellule tumorali possono appropriarsi dei vasi già presenti, costruire canali che imitano quelli sanguigni e persino trasformarsi in cellule simili a quelle vascolari. Ed è proprio questa capacità di cambiare strada che potrebbe contribuire alla resistenza alle terapie antiangiogeniche. Per crescere un tumore ha bisogno di energia, ossigeno e nutrienti. Superate dimensioni molto piccole, la semplice diffusione dai tessuti circostanti non basta più. Deve quindi assicurarsi un rifornimento di sangue. Per decenni questo fenomeno è stato identificato soprattutto con l’angiogenesi, ossia la formazione di nuovi vasi sanguigni a partire da quelli già esistenti. Da questa conoscenza è nata una delle strategie più importanti dell’oncologia moderna: impedire al tumore di costruire i propri rifornimenti. Ma la realtà biologica appare molto più complessa. Una review pubblicata su Frontiers in Oncology da Run Zhang, Yutong Yao, Hanwei Gao e Xin Hu descrive sei differenti meccanismi attraverso i quali una neoplasia può ottenere una rete vascolare o comunque accedere alla circolazione sanguigna. Ed è qui che si apre uno dei capitoli più interessanti della ricerca oncologica.

Non esiste una sola angiogenesi. Il sistema più conosciuto è la sprouting angiogenesis, l’angiogenesi per gemmazione. Quando all’interno della massa tumorale l’ossigeno diminuisce, l’ipossia attiva una sorta di allarme molecolare. Uno dei protagonisti è HIF-1, fattore che stimola l’espressione di numerosi geni coinvolti nella risposta alla carenza di ossigeno.

Tra questi c’è VEGF, il vascular endothelial growth factor. VEGF stimola le cellule endoteliali dei vasi vicini a proliferare e migrare verso il tumore. Dai vasi esistenti cominciano così a spuntare nuovi rami capillari. È il meccanismo contro cui sono stati sviluppati diversi farmaci antiangiogenici. Ma bloccare questa strada non significa necessariamente togliere al tumore ogni possibilità di rifornimento. Il tumore può appropriarsi dei vasi che trova. Una seconda strategia è la vascular co-option: in questo caso il tumore può evitare di costruire nuovi vasi, invade il tessuto circostante e sfrutta quelli normali già presenti. È una differenza fondamentale. Un farmaco progettato per impedire la formazione di nuovi capillari può infatti avere un’efficacia limitata se le cellule tumorali riescono semplicemente ad appropriarsi della rete vascolare dell’organo. Il fenomeno è stato studiato, tra gli altri, nei tumori e nelle metastasi di polmone, fegato, cervello, mammella, rene e colon. La co-option vascolare viene considerata una delle possibili spiegazioni della resistenza ad alcune terapie dirette contro VEGF.

Quando le cellule tumorali imitano i vasi. Ancora più sorprendente è la vasculogenic mimicry, la mimetizzazione vascolare. In determinate condizioni le cellule tumorali possono organizzarsi formando strutture simili a canali attraverso i quali possono circolare fluidi e componenti del sangue. Non sono veri vasi costruiti dalle normali cellule endoteliali. È il tumore stesso che, grazie alla propria plasticità, realizza strutture che ne imitano alcune funzioni. Questo fenomeno è particolarmente interessante perché può risultare meno dipendente dal classico circuito VEGF-VEGFR e quindi potenzialmente meno sensibile ad alcune terapie antiangiogeniche convenzionali.

Un vaso può dividersi in due Esiste poi l’angiogenesi intussusceptiva. Qui il tumore non deve necessariamente far germogliare un nuovo capillare. All’interno di un vaso esistente può formarsi una sorta di pilastro di tessuto che progressivamente lo divide longitudinalmente, trasformando un vaso in due. È un sistema di rimodellamento della rete vascolare potenzialmente rapido e con caratteristiche biologiche differenti dalla classica gemmazione. Anche questo potrebbe rappresentare una via alternativa quando l’angiogenesi tradizionale viene ostacolata.

Le cellule staminali del tumore La quinta strada coinvolge le cancer stem cells, le cellule staminali tumorali. Sono popolazioni cellulari dotate di elevata capacità di autorinnovamento e sono studiate per il loro possibile ruolo nelle recidive, nelle metastasi e nella resistenza alle terapie. Queste cellule possono favorire la vascolarizzazione liberando VEGF, interleuchine, esosomi e altri segnali molecolari. Ma alcuni studi suggeriscono un fenomeno ancora più radicale: determinate cellule tumorali con caratteristiche staminali potrebbero acquisire fenotipi simili a quelli delle cellule endoteliali e contribuire direttamente alla componente vascolare del tumore.

Anche il midollo osseo viene chiamato in causa La sesta modalità coinvolge cellule provenienti dal midollo osseo. Il tumore può produrre segnali capaci di richiamare cellule progenitrici e popolazioni mieloidi che raggiungono il microambiente tumorale. Alcune possono partecipare direttamente alla vascolarizzazione, altre possono favorirla liberando molecole proangiogeniche. Macrofagi e altre cellule mieloidi possono così diventare componenti di un ambiente che sostiene indirettamente la crescita della rete vascolare.

Perché i farmaci possono perdere efficacia È probabilmente questo il punto clinicamente più importante. Molti farmaci antiangiogenici sono stati progettati soprattutto per interferire con l’asse VEGF-VEGFR. Tra le molecole utilizzate in oncologia rientrano anticorpi monoclonali e inibitori delle tirosin-chinasi che interferiscono, con modalità differenti, con i segnali necessari alla formazione dei vasi. Queste terapie hanno prodotto benefici clinici in diversi tumori. Il problema è che il cancro è un sistema biologico estremamente adattabile. Quando una modalità di vascolarizzazione viene ostacolata, alcune neoplasie potrebbero selezionare o potenziare meccanismi alternativi. In altre parole, il tumore può effettuare una sorta di “switch vascolare”. Non significa che i farmaci antiangiogenici non funzionino. Significa piuttosto che l’efficacia può essere limitata dalla capacità della neoplasia di cambiare strategia.

La nuova frontiera: capire quale rete usa ogni tumore. La conseguenza potrebbe essere importante per l.oncologia di precisione. In futuro potrebbe non essere sufficiente chiedersi se un tumore sia molto o poco vascolarizzato. Potrebbe diventare necessario capire come si sta vascolarizzando in quel determinato paziente e in quella determinata fase della malattia. Un tumore potrebbe utilizzare prevalentemente la gemmazione VEGF-dipendente, un altro la co-option dei vasi esistenti, un altro ancora combinare più strategie. E lo stesso tumore potrebbe cambiare comportamento sotto la pressione della terapia. Da qui l’interesse per combinazioni che affianchino ai farmaci antiangiogenici immunoterapia o molecole rivolte contro altri componenti del microambiente tumorale. La sfida non sembra più semplicemente quella di “affamare il tumore”. È capire come il tumore riesca continuamente a trovare una nuova strada per alimentarsi.

Le sei strategie vascolari Angiogenesi per gemmazione: nuovi capillari crescono dai vasi preesistenti. Mimetismo vascolare: le cellule tumorali formano strutture simili a canali vascolari. Angiogenesi intussusceptiva: un vaso viene rimodellato e suddiviso. Vascular co-option: il tumore sfrutta i vasi normali già presenti nel tessuto. Angiogenesi derivata dalle cellule staminali tumorali: cellule con caratteristiche staminali contribuiscono direttamente o indirettamente alla vascolarizzazione. Angiogenesi sostenuta da cellule provenienti dal midollo osseo: progenitori e cellule mieloidi vengono reclutati nel microambiente tumorale.

Fonte scientifica: Zhang R, Yao Y, Gao H, Hu X. Mechanisms of angiogenesis in tumour. Frontiers in Oncology, 2024;14:1359069. DOI 10.3389/fonc.2024.1359069.