Colpire il gene che alimenta un tumore, ridurne drasticamente l’attività e assistere alla scomparsa delle cellule malate: sembra la strategia perfetta. Eppure un esperimento condotto su topi affetti da leucemia mieloide acuta ha rivelato un fatto sorprendente: eliminate quasi del tutto dal sangue e dalla milza, alcune cellule leucemiche continuavano a sopravvivere nel midollo osseo. Non solo. In una parte degli animali riuscivano, col tempo, a far ripartire la malattia.
Lo studio, pubblicato il 17 agosto su Oncogene, riguarda una leucemia mieloide acuta associata all’inversione del cromosoma 16. Si tratta di un’alterazione che salda fra loro i geni CBFB e MYH11, producendo la proteina di fusione anomala CBFβ::SMMHC; questa ostacola la normale maturazione delle cellule del sangue e costituisce uno degli eventi iniziali della malattia. Poiché compare nelle cellule leucemiche ma non in quelle sane, il bersaglio appare quanto mai attraente. Restava però una domanda: una leucemia ormai formata dipende ancora, in ogni sua cellula e in ogni organo, da quell’interruttore genetico originario?
Per rispondere, i ricercatori hanno preparato cellule leucemiche di topo nelle quali era possibile ridurre in modo controllato l’espressione di CBFB::MYH11. È il cosiddetto knockdown, cioè un abbassamento mirato dell’attività di un gene senza la necessità di eliminarlo materialmente. In laboratorio l’operazione aumentava l’apoptosi — la morte cellulare programmata — e diminuiva la capacità delle cellule di generare colonie. Nell’animale, invece, il quadro si faceva assai più complesso: la risposta cambiava secondo il luogo nel quale le cellule si trovavano.
Dopo circa due settimane, nel sangue periferico e nella milza la popolazione leucemica era quasi scomparsa; nel midollo osseo, al contrario, la discesa si fermava e le cellule tumorali continuavano a costituire circa il 20-30% della popolazione midollare, fino al ventottesimo giorno. Non era un difetto tecnico: nel midollo risultavano fortemente ridotte sia la quantità di RNA del gene di fusione sia la relativa proteina. Insomma, il comando era stato impartito e il bersaglio colpito, ma una parte della leucemia non obbediva all’esito previsto.
Come riuscivano quelle cellule a resistere? Le superstiti mostravano meno apoptosi, si moltiplicavano più lentamente e attivavano programmi genetici adatti a sopportare condizioni sfavorevoli. Fra questi comparivano l’autofagia, il processo con cui la cellula recupera e riutilizza alcuni dei propri componenti, e vie di regolazione quali mTOR, AMPK e mitofagia, quest’ultima dedicata alla rimozione selettiva dei mitocondri danneggiati. Per intenderci, una cellula privata del suo principale rifornimento non corre necessariamente più in fretta: può invece abbassare i consumi, smontare ciò che non serve e ricavarne pezzi utili, aspettando che la difficoltà passi. È una sopravvivenza per adattamento.
L’analisi a singola cellula, che esamina separatamente i profili delle diverse cellule anziché considerarli come una media indistinta, ha poi individuato sottopopolazioni apparentemente meno dipendenti dal gene di fusione. In esse emergevano segnali collegati a citochine e chemochine, molecole mediante le quali le cellule comunicano e regolano le proprie risposte. Ciò suggerisce che il microambiente midollare — l’insieme di cellule, sostanze e segnali che circonda la leucemia — possa partecipare direttamente alla protezione delle cellule residue.
Ma il dato più clamoroso è apparso prolungando l’esperimento. Dopo la prima, drastica riduzione della leucemia nel sangue, in alcuni animali la malattia è ricomparsa benché l’espressione del gene di fusione restasse bassa. Le cellule rifugiate nel midollo sembravano dunque capaci, almeno in questo modello, di riorganizzarsi e riavviare la leucemia senza limitarsi a riaccendere il meccanismo genetico iniziale. Il midollo si comporterebbe come una nicchia protettiva: non una scatola inerte, ma un riparo capace di fornire segnali di sopravvivenza quando il motore molecolare originario viene spento.
A scanso di equivoci, si tratta di un risultato preclinico ottenuto nei topi: non dimostra che il medesimo fenomeno avvenga nei pazienti, né che bloccare l’autofagia, mTOR, AMPK o altri segnali del microambiente costituisca già una terapia efficace. Indica però un limite decisivo della medicina di precisione: non basta domandarsi quale mutazione colpire; occorre scoprire anche dove resistono le cellule residue. Per eliminarle davvero potrebbe essere necessario attaccare insieme il bersaglio genetico e il rifugio che consente alla leucemia di attendere, adattarsi e, infine, tornare.
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Panda S, Wang Y, Dogiparthi VR, et al. “The Inv(16) Oncogene CBFB::MYH11 is Required for the Survival of Leukemia Cells in the Blood and Spleen, but not the Bone Marrow”. Oncogene. Pubblicato il 17 agosto 2026. DOI: 10.1038/s41388-026-03956-w.