Un batterio può lasciare la sua firma nel DNA del tumore del colon. È uno dei filoni più affascinanti aperti dalla ricerca sul microbiota: alcuni ceppi intestinali di Escherichia coli producono colibactina, una genotossina capace di danneggiare il DNA. E quel danno non scompare necessariamente insieme al batterio. Può lasciare particolari combinazioni di mutazioni, vere e proprie “impronte digitali” molecolari che anni dopo vengono ritrovate nelle cellule di un carcinoma colorettale. Gli studi più recenti aggiungono un elemento ancora più intrigante: l’esposizione potrebbe verificarsi molto presto nella storia del tumore e le firme della colibactina risultano particolarmente frequenti nei carcinomi diagnosticati in età giovane.

Un batterio passa, il DNA potrebbe ricordarlo. È questa l’immagine forse più efficace per raccontare uno dei cambiamenti di prospettiva più interessanti nella ricerca sul tumore del colon. Siamo abituati a pensare ai batteri intestinali come microrganismi che possono favorire o contrastare infiammazione, metabolismo e risposta immunitaria. Ma alcuni potrebbero fare qualcosa di molto più diretto: toccare il nostro genoma e lasciare una cicatrice molecolare permanente. Il protagonista di questa storia è Escherichia coli, o più precisamente alcuni suoi ceppi dotati di un particolare gruppo di geni, chiamato pks, che permette loro di produrre una sostanza genotossica: la colibactina. E proprio la colibactina sta diventando uno dei candidati più interessanti per spiegare almeno una parte dei tumori colorettali. La colibactina può danneggiare direttamente il DNA. Non tutti gli E. coli sono pericolosi. Il batterio è normalmente presente nell’intestino umano e molti ceppi convivono con noi senza provocare malattie.

Alcuni ceppi pks-positivi, però, producono colibactina. La particolarità di questa molecola è la capacità di provocare danni al DNA delle cellule intestinali, comprese lesioni che coinvolgono entrambi i filamenti della doppia elica.

La cellula tenta naturalmente di riparare il danno ma la riparazione non è sempre perfetta. Ed è proprio qui che può nascere la firma. Quando determinati processi danneggiano ripetutamente il DNA, infatti, non producono mutazioni completamente casuali. Tendono a lasciare particolari configurazioni riconoscibili. È qualcosa di simile a ciò che avviene con il fumo di tabacco nel tumore del polmone o con i raggi ultravioletti nei tumori della pelle. Osservando migliaia di mutazioni, i ricercatori possono ricostruire quale tipo di aggressione abbia probabilmente colpito quelle cellule in passato. Le impronte hanno un nome: SBS88 e ID18

Per la colibactina sono state individuate soprattutto due firme mutazionali, denominate SBS88 e ID18. Non sono semplicemente biomarcatori della presenza attuale del batterio. Rappresentano qualcosa di concettualmente molto più interessante: la traccia del danno che l’esposizione alla colibactina può avere prodotto nel DNA. Questo significa che il batterio che ha contribuito al processo potrebbe anche non essere più presente quando il tumore viene diagnosticato. La sua firma, però, può essere rimasta.

È come trovare sulla scena di un evento avvenuto anni prima un’impronta che consente di ricostruire almeno in parte ciò che è accaduto. Ed è qui che il microbioma entra nella storia naturale del cancro in un modo completamente nuovo. Nei tumori prima dei 50 anni la firma compare più spesso.

Uno dei risultati più interessanti è arrivato da un grande studio internazionale pubblicato su Nature, nel quale sono stati analizzati tumori colorettali provenienti da numerosi Paesi. Le firme associate alla colibactina risultavano significativamente più frequenti nei tumori diagnosticati precocemente. In particolare, SBS88 era circa 2,5 volte più frequente e ID18 circa quattro volte più frequente nei carcinomi colorettali diagnosticati prima dei 50 anni rispetto a quelli diagnosticati successivamente. Non solo, considerando insieme le due firme come indicatore di esposizione alla colibactina, la traccia è stata individuata nel 21,1% dei carcinomi colorettali microsatellite-stabili analizzati. E la sua presenza era associata a un’età mediana alla diagnosi più bassa: 62 anni contro 67 nei tumori senza quella firma. Il rapporto diventava ancora più evidente alle estremità della distribuzione per età. L’esposizione alla colibactina risultava 3,3 volte più frequente nei tumori diagnosticati sotto i 40 anni rispetto a quelli diagnosticati dopo i 70.

È un’associazione che apre una domanda enorme.

Una delle spiegazioni dell’aumento dei carcinomi colorettali a esordio precoce? Negli ultimi decenni l’aumento dei carcinomi colorettali a esordio precoce è diventato uno dei fenomeni epidemiologici più studiati in oncologia. Non esiste una spiegazione unica. Alimentazione, obesità, sedentarietà, alterazioni metaboliche, antibiotici, fattori ambientali e modificazioni del microbioma sono tutti sotto osservazione. La colibactina introduce però una possibilità particolarmente suggestiva: alcune esposizioni microbiche potrebbero contribuire a iniziare il processo molto tempo prima della comparsa clinica della malattia. Questo non significa che E. coli provochi da solo il tumore del colon. Né che chi ospita un ceppo produttore di colibactina svilupperà un carcinoma.

Il cancro colorettale nasce dall’interazione di molteplici fattori genetici, ambientali e biologici. Ma la presenza di una firma mutazionale specifica indica che, almeno in una parte dei tumori, quella genotossina ha probabilmente partecipato alla storia del danno genomico. Il momento dell’esposizione potrebbe essere molto precoce.

È qui che le ricerche più recenti rendono la storia ancora più interessante. Un’ampia analisi delle alterazioni cromosomiche e delle firme mutazionali pubblicata su Nature Genetics nel 2026 ha cercato di stabilire non soltanto quali firme siano presenti nei tumori, ma quando siano comparse durante l’evoluzione tumorale. Per il carcinoma colorettale, la firma SBS88 associata alla colibactina risultava significativamente più frequentemente clonale che subclonale. È una distinzione fondamentale: se una mutazione è clonale significa, semplificando, che è condivisa da gran parte delle cellule del tumore e quindi tende a risalire a una fase relativamente precoce della sua evoluzione.

Le mutazioni subclonali, al contrario, compaiono generalmente più tardi e appartengono soltanto ad alcuni rami della popolazione tumorale.

La colibactina potrebbe dunque avere agito prima che il tumore diventasse ciò che osserviamo al momento della diagnosi.

Il tumore come archivio della propria storia, è forse questa la conseguenza scientifica più affascinante. Il genoma di un tumore non contiene soltanto le istruzioni che permettono alle cellule maligne di proliferare. Può funzionare anche come una sorta di archivio biologico delle aggressioni subite nel passato: fumo, radiazioni ultraviolette, difetti nei sistemi di riparazione del DNA. Alcune sostanze chimiche e ora anche tossine prodotte dai batteri.

Leggendo le firme mutazionali possiamo quindi tentare di ricostruire una parte della biografia molecolare del tumore.

Nel carcinoma colorettale questo significa che il tessuto asportato oggi potrebbe conservare la memoria di un’interazione avvenuta molto tempo prima tra la mucosa intestinale e il suo microbiota.

Ma quando avviene il danno? È una delle domande decisive ancora aperte. Se le firme della colibactina sono particolarmente frequenti nei tumori a esordio precoce e risultano presenti nelle mutazioni clonali, bisogna capire in quale fase della vita avvenga l’esposizione biologicamente più importante.

I dati genomici permettono di formulare ipotesi, ma non consentono ancora di trasformarle in una precisa cronologia individuale.

È però possibile che, quando il tumore viene diagnosticato a 40 o 45 anni, una parte della sua storia molecolare sia cominciata molti anni prima. Perché il batterio non deve essere necessariamente presente al momento della diagnosi: questo punto cambia anche il modo di studiare il microbioma tumorale. Cercare quali batteri sono presenti nell’intestino oggi potrebbe non essere sufficiente per comprendere quali microrganismi abbiano partecipato alla carcinogenesi. L’ecosistema intestinale cambia nel corso della vita. Cambiano dieta, farmaci, antibiotici, malattie, età e ambiente. Un ceppo batterico presente per un certo periodo potrebbe successivamente ridursi o scomparire. Ma se durante la sua permanenza ha danneggiato il DNA di una cellula destinata molti anni dopo a diventare l’antenata di un tumore, la mutazione può sopravvivere al batterio che l’ha provocata. È questa la differenza tra fotografare il microbiota presente e leggere la sua possibile impronta nel genoma.

Non basta trovare E. coli nell’intestino. Da queste ricerche non deriva comunque un test diagnostico basato sulla semplice ricerca di Escherichia coli.

Molti ceppi sono normali componenti della flora intestinale. Anche la presenza di ceppi pks-positivi non equivale a una diagnosi di tumore né significa che una persona sia destinata ad ammalarsi. La carcinogenesi richiede accumulo di alterazioni genetiche, selezione clonale, modificazioni dell’ambiente tissutale e interazioni con immunità, metabolismo e altri fattori. La colibactina potrebbe rappresentare uno degli acceleratori del processo, non l’intero processo.

Ed è proprio questa distinzione a rendere la scoperta scientificamente credibile e clinicamente interessante.

Un giorno potremmo prevenire anche neutralizzando una tossina batterica? È la prospettiva più lontana, ma anche quella potenzialmente più importante. Se verrà dimostrato che l’esposizione alla colibactina contribuisce causalmente a una quota significativa dei tumori colorettali, si potrebbe immaginare di intervenire prima della comparsa della neoplasia. Non necessariamente eliminando indiscriminatamente i batteri intestinali. Potrebbero essere sviluppate strategie capaci di impedire la produzione della tossina, neutralizzarla, modificare selettivamente l’ecosistema microbico oppure identificare le persone maggiormente esposte.

Ma trasformerebbe il microbioma da semplice indicatore associato al cancro a possibile bersaglio di prevenzione.

La memoria nascosta nel DNA Il messaggio più nuovo che arriva da questo filone di ricerca è dunque più profondo del generico “microbiota e tumore”.

Alcuni microrganismi potrebbero partecipare direttamente alla costruzione del genoma tumorale. La colibactina danneggia il DNA. Il DNA viene riparato, qualche errore rimane, la cellula sopravvive, si divide e quella mutazione viene trasmessa alle cellule figlie. Molti anni dopo, quando eventualmente compare un carcinoma, il sequenziamento può ancora riconoscere quella particolare combinazione di alterazioni. Il batterio potrebbe essere scomparso da tempo. La sua impronta, invece, essere ancora lì. È come se il tumore conservasse una memoria molecolare degli incontri avvenuti durante la vita dell’intestino.

E proprio questa capacità di leggere il passato nel DNA potrebbe aiutarci a capire non soltanto come nasce una parte dei tumori del colon, ma anche perché alcuni cominciano la loro storia molto prima di quanto la diagnosi lasci immaginare.

Il lavoro 2026 di Nature Genetics aggiunge un tassello complementare: SBS88 è significativamente più clonale, rafforzando l’ipotesi che il danno possa collocarsi nelle fasi iniziali della storia evolutiva del tumore. SBS88 e ID18 sono rispettivamente 2,5 e 4 volte più frequenti nei tumori diagnosticati prima dei 50 anni, mentre l’indicatore complessivo di esposizione alla colibactina è 3,3 volte più frequente sotto i 40 rispetto agli over 70.