Dentro molti tumori solidi esistono zone in cui arriva pochissimo ossigeno. Non è soltanto una conseguenza della crescita della massa tumorale: le cellule cancerose possono adattarsi a questa condizione e sfruttarla per sopravvivere, modificare il proprio metabolismo, sfuggire al sistema immunitario e diventare meno sensibili alle terapie. Una vasta review pubblicata su Frontiers in Oncology ricostruisce i meccanismi dell’ipossia tumorale e indica una delle possibili strade dell’oncologia di precisione: misurare quanto un tumore è ipossico e intervenire proprio sui suoi punti più poveri di ossigeno.
Un tumore non è semplicemente un ammasso di cellule che proliferano senza controllo. È quasi un piccolo ecosistema. Ha vasi sanguigni, cellule immunitarie, fibroblasti, proteine strutturali, molecole di segnalazione e una matrice extracellulare che avvolge e sostiene le cellule. E all’interno di questo ecosistema può crearsi una condizione apparentemente paradossale: mentre il tumore cresce e consuma sempre più energia, alcune sue regioni rimangono quasi senza ossigeno.
La review di Kamilla J.A. Bigos e colleghi, pubblicata su Frontiers in Oncology, stima che circa il 50% dei tumori solidi presenti aree di ipossia.
Ed è proprio qui che comincia una delle battaglie più interessanti della moderna oncologia.
Nelle cellule normali una grave carenza di ossigeno rappresenta una situazione di emergenza. Le cellule tumorali, invece, possono sviluppare strategie che consentono loro di sopravvivere. Uno dei protagonisti è HIF, Hypoxia-Inducible Factor, un sistema molecolare che funziona quasi come un sensore dell’ossigeno. Quando l’ossigeno diminuisce, HIF attiva una serie di geni che permettono alla cellula di adattarsi: aumenta la capacità di utilizzare il glucosio, favorisce la formazione di nuovi vasi sanguigni e modifica numerosi programmi cellulari coinvolti nella sopravvivenza.
L’ipossia può così influenzare crescita, invasività e resistenza alle terapie e contribuire alla capacità del tumore di metastatizzare. Non esiste inoltre una sola ipossia: può essere cronica, acuta oppure “ciclica”, con periodi di carenza di ossigeno alternati a momenti di riossigenazione. Proprio queste oscillazioni possono contribuire ulteriormente alla resistenza a radioterapia e chemioterapia.
Il tumore cambia carburante Quando l’ossigeno scarseggia cambia anche il metabolismo: le cellule tumorali aumentano il ricorso alla glicolisi e il consumo di glucosio, producendo maggiori quantità di lattato. Il microambiente che circonda il tumore tende così a diventare più acido. Non è un particolare secondario. L’acidificazione del microambiente può contribuire a sopprimere la risposta immunitaria e favorire invasione e metastasi. In altre parole, la scarsità di ossigeno non riguarda soltanto la “respirazione” della cellula cancerosa: può riorganizzare buona parte dell’ambiente in cui il tumore vive.
Anche la struttura che circonda il tumore cambia Uno degli aspetti più affascinanti riguarda la matrice extracellulare, la rete di collagene, fibronectina e altre molecole che costituisce una sorta di impalcatura dei tessuti. L’ipossia può modificarla: entrano in gioco enzimi come le lisil-ossidasi (LOX), capaci di favorire i legami tra le fibre e contribuire alla rigidità della matrice. Anche i fibroblasti associati al cancro (CAF) partecipano profondamente alla costruzione di questo microambiente. Il risultato può essere una struttura più fibrotica e rigida, ma la situazione è molto più complessa di quanto si pensasse. La stessa review sottolinea infatti che esistono diversi sottotipi di CAF: alcuni possono favorire il tumore, altri esercitare effetti opposti. È uno dei motivi per cui colpire indiscriminatamente queste cellule non rappresenta necessariamente una strategia efficace. Il tumore, insomma, non modifica soltanto se stesso: può rimodellare il “terreno” nel quale cresce.
Perché la radioterapia soffre quando manca ossigeno Il rapporto tra ossigeno e radioterapia è particolarmente importante. Le radiazioni producono radicali altamente reattivi che, in presenza di ossigeno, contribuiscono a rendere più stabile il danno provocato al DNA delle cellule tumorali. Quando l’ossigeno scarseggia, questo meccanismo perde parte della propria efficacia. La review ricorda dati sperimentali secondo cui, in condizioni ipossiche, può essere necessario un effetto radiobiologico equivalente a quello ottenibile con una dose 2,5-3 volte maggiore rispetto alle condizioni ossigenate. Questo non significa naturalmente che sia sufficiente aumentare indiscriminatamente le dosi: farlo significherebbe aumentare anche il rischio per i tessuti sani. La vera sfida è un’altra: capire dove si trovano le aree ipossiche e come renderle nuovamente vulnerabili.
L’ipossia può proteggere il tumore anche dalla chemioterapia Il problema non riguarda soltanto le radiazioni. L’ipossia può portare alcune cellule verso una condizione di relativa quiescenza. Ma diversi farmaci antitumorali funzionano meglio proprio sulle cellule che si stanno dividendo. La review richiama meccanismi di resistenza che possono interessare differenti categorie di farmaci e descrive inoltre l’attivazione, in condizioni ipossiche, di vie cellulari di sopravvivenza come PI3K/AKT, MAPK e NF-kB.
La scarsità di ossigeno diventa quindi una sorta di pressione selettiva: sopravvivono meglio le cellule capaci di adattarsi a un ambiente ostile e può nascondere il tumore al sistema immunitario. C’è poi il terzo fronte: l’immunoterapia. L’ipossia può modificare le cellule immunitarie e l’endotelio dei vasi, ridurre l’infiltrazione di alcune cellule antitumorali e favorire un microambiente maggiormente immunosoppressivo. I fibroblasti associati al tumore possono inoltre cambiare la produzione di citochine e chemochine. In alcuni modelli descritti nella review, questi meccanismi possono ridurre l’attività di linfociti T, cellule dendritiche e cellule NK e favorire segnali collegati all’esaurimento dei linfociti e all’evasione immunitaria. Ecco perché l’ipossia viene studiata anche come possibile componente della resistenza all’immunoterapia. Possiamo vedere le zone senza ossigeno?
Questa è probabilmente una delle questioni più importanti. Se l’ipossia influenza così profondamente la risposta alle cure, sarebbe utile poter costruire una vera e propria mappa dell’ossigenazione del tumore prima e durante il trattamento. Sono stati studiati marcatori come HIF-1α, CA9 e GLUT1, firme genetiche e tecniche di imaging. Una delle possibilità è la PET con traccianti dell’ipossia, come 18F-MISO. Sono allo studio anche altri approcci di imaging, compresa la risonanza magnetica dinamica con contrasto.
In alcuni tumori testa-collo, la PET dell’ipossia ha mostrato potenzialità nella previsione della risposta e della recidiva locale. La risonanza può invece fornire informazioni sulla perfusione e indirettamente sull’ossigenazione. Ma non esiste ancora il biomarcatore perfetto. Costo, riproducibilità, standardizzazione, disponibilità delle tecnologie e validazione prospettica rappresentano ancora ostacoli importanti.
Rendere il tumore più vulnerabile all’ossigeno. L’idea di modificare l’ipossia non è nuova. Sono stati sperimentati nel tempo ossigeno iperbarico o miscele respiratorie, farmaci capaci di modificare la perfusione, radiosensibilizzanti come il nimorazolo, molecole attivate preferenzialmente nelle zone ipossiche e farmaci diretti contro bersagli molecolari collegati alla risposta alla carenza di ossigeno. E non si tratta soltanto di esperimenti di laboratorio.
Una revisione sistematica citata dagli autori e comprendente 10.108 pazienti in 86 studi randomizzati aveva mostrato che modificare l’ipossia nei pazienti sottoposti a radioterapia poteva migliorare il controllo loco-regionale e associarsi a un miglioramento della sopravvivenza globale.
Esistono inoltre esempi clinici concreti. Nel trial DAHANCA-5 sui tumori testa-collo, l’aggiunta del radiosensibilizzante nimorazolo portò il controllo loco-regionale dal 33 al 49%. Nel BCON trial sul carcinoma della vescica muscolo-invasivo, l’associazione della radioterapia con carbogen e nicotinamide produsse un miglioramento assoluto della sopravvivenza globale del 13%; il beneficio è risultato mantenuto nel follow-up a dieci anni, soprattutto considerando la stratificazione mediante biomarcatori dell’ipossia. Risultati importanti, anche se queste strategie non sono diventate pratica standard per la maggioranza dei tumori solidi. Verso una radioterapia “dipinta” sul tumore. Una prospettiva particolarmente interessante è combinare imaging e radioterapia di precisione. Se una PET fosse in grado di indicare quali zone del tumore sono maggiormente ipossiche e quindi potenzialmente radioresistenti, quelle stesse aree potrebbero diventare bersagli di un trattamento differenziato. È il concetto del dose painting: non considerare necessariamente tutto il tumore biologicamente identico, ma adattare la distribuzione della dose alle caratteristiche delle diverse regioni della massa tumorale. La review cita questa possibilità anche nell’ambito della protonterapia, dove le regioni più ipossiche potrebbero essere oggetto di strategie di intensificazione mirata. È un passaggio concettuale importante: dalla radioterapia guidata prevalentemente dall’anatomia alla radioterapia guidata anche dalla biologia del tumore.
Il futuro: misurare l’ipossia prima di scegliere la terapia
Il vero salto potrebbe quindi essere la stratificazione dei pazienti. Due tumori apparentemente simili per sede e dimensioni potrebbero avere livelli di ossigenazione molto differenti e, di conseguenza, una diversa sensibilità alle cure. L’obiettivo dell’oncologia di precisione potrebbe diventare non soltanto chiedersi quale mutazione possieda il tumore, ma anche:
quanto ossigeno arriva alle sue cellule? Gli autori sottolineano tuttavia che molti biomarcatori disponibili non sono ancora facilmente trasferibili nella pratica clinica e diversi non sono stati validati in studi prospettici. Servono piattaforme accessibili, standardizzate e sostenibili economicamente. Anche i modelli sperimentali dovranno diventare più realistici. Molti studi utilizzano ancora colture bidimensionali composte da un solo tipo cellulare, mentre un tumore reale contiene cellule cancerose, fibroblasti, cellule immunitarie, vasi e matrice extracellulare che comunicano continuamente tra loro. Gli autori indicano nei modelli tridimensionali multicellulari e nello studio dell’ipossia ciclica strumenti importanti per comprendere meglio questi fenomeni.
La conclusione è dunque meno fantascientifica di quanto possa sembrare: l’ossigeno potrebbe diventare una nuova informazione da aggiungere alla carta d’identità biologica del tumore. Non basta sapere dove si trova una neoplasia, quanto è grande o quali mutazioni possiede. Comprendere come respira, quali sue zone vivono quasi senza ossigeno e come queste dialogano con immunità, fibroblasti e matrice extracellulare potrebbe aiutare a spiegare perché alcune cellule sopravvivono alle cure. E soprattutto potrebbe indicare dove colpirle meglio.