Non tutti gli organismi gestiscono nello stesso modo l’energia ricavata dal cibo. Una parte di queste differenze dipende dall’ambiente, dall’alimentazione e dall’attività fisica, lo sappiamo bene, ma una quota parrebbe scritta nel patrimonio genetico. È proprio da qui che è partita una vasta ricerca pubblicata all’inizio di agosto su Nature: gli scienziati hanno analizzato i dati di sequenziamento dell’esoma di 1.032.116 persone di ascendenza europea, africana, asiatica e americana, appartenenti a 11 diverse coorti, per individuare varianti genetiche rare associate a un metabolismo più favorevole.
Il risultato più interessante riguarda FNIP1, gene che codifica per la proteina folliculin-interacting protein 1 e partecipa alla regolazione dei meccanismi attraverso i quali le cellule utilizzano e conservano energia. Il punto è che alcune rarissime varianti che ne compromettono il funzionamento sembrano infatti produrre un effetto protettivo: chi ne possiede una presenta mediamente un profilo metabolico migliore e una probabilità inferiore di sviluppare diverse patologie associate all’eccesso di grasso e alle alterazioni del metabolismo.
Oltre un milione di persone e 59 geni
Lo studio non era nato per cercare semplicemente un «gene della magrezza». I ricercatori hanno scelto come indicatore il rapporto fra trigliceridi e colesterolo Hdl (TG), considerato una misura indiretta dello stato metabolico dell’organismo. Nelle analisi epidemiologiche un valore più elevato risultava associato a maggiore adiposità totale e viscerale, più grasso depositato nel fegato e nei muscoli, maggiore insulino-resistenza, valori più alti di emoglobina glicata, pressione arteriosa e proteina C reattiva. Era inoltre collegato a un rischio futuro superiore di diabete di tipo 2, infarto, malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica (Masld) e cirrosi. Queste associazioni sono state osservate nelle diverse popolazioni considerate.
Incrociando questo indicatore con le varianti genetiche rare che modificano le proteine, gli autori hanno identificato 59 geni indipendentemente associati al rapporto TG. Non si tratta soltanto di un risultato di genetica descrittiva: 23 di questi 59 geni, pari al 39%, codificano bersagli di farmaci già approvati o attualmente in sviluppo clinico. Tradotto: è un elemento che rafforza l’idea di utilizzare grandi database genetici anche per individuare nuovi punti d’attacco farmacologici.
Il caso FNIP1
Fra i risultati è emerso in particolare FNIP1. Le varianti analizzate sono definite protein-truncating loss-of-function, mutazioni cioè capaci di interrompere o compromettere la produzione della proteina funzionante. Sono estremamente rare: nello studio hanno una frequenza allelica di circa 0,01% e gli autori hanno identificato 155 portatori delle varianti considerate.
La caratteristica interessante è che i portatori eterozigoti, cioè con una sola delle due copie del gene interessata dalla variante, mostravano complessivamente un metabolismo più favorevole. Le mutazioni erano associate a un rapporto TG inferiore, meno grasso epatico, glicemia più bassa e una distribuzione del tessuto adiposo considerata metabolicamente più favorevole. FNIP1, spiegano gli autori, codifica infatti una proteina che interagisce con la follicolina, FLCN, contribuendo a frenare la biogenesi mitocondriale, la fosforilazione ossidativa e il dispendio energetico a valle della via AMPK. In prospettiva, ridurne l’attività potrebbe quindi spostare l’equilibrio cellulare verso un maggiore utilizzo dell’energia.