Conosciamo tutti qualcuno che sembra ingrassare meno degli altri. Stessa età, abitudini non necessariamente perfette, eppure il suo corpo sembra rispondere in maniera diversa. C’è chi accumula facilmente grasso sulla pancia e chi rimane magro quasi senza pensarci. Per anni abbiamo attribuito queste differenze al metabolismo, all’attività fisica, all’alimentazione o semplicemente alla fortuna. Ma una parte di quella “fortuna” potrebbe essere davvero scritta nel DNA. Un nuovo studio pubblicato su Nature, condotto su oltre un milione di persone, ha identificato rare varianti del gene FNIP1 associate a un profilo metabolico sorprendentemente favorevole: meno grasso corporeo, una distribuzione migliore del tessuto adiposo, meno grasso nel fegato e una probabilità nettamente inferiore di sviluppare malattie cardiometaboliche. Sono varianti rarissime. Ma proprio per questo possono diventare preziose. Perché FNIP1 sembra partecipare alla regolazione di alcuni dei meccanismi attraverso cui le cellule utilizzano e immagazzinano energia. E quando la sua funzione viene ridotta, qualcosa nel metabolismo cambia. È come se alcune persone nascessero con un “freno metabolico” meno tirato. E allora la domanda non è più soltanto perché loro siano state geneticamente fortunate. È se un giorno la medicina potrà imparare a imitarle.

CHE COSA HANNO DI DIVERSO LE PERSONE CON QUESTA VARIANTE?

Per trovarle è stato necessario cercare praticamente un ago in un pagliaio genetico. I ricercatori hanno analizzato i dati di 1.032.116 persone, appartenenti a 11 coorti di popolazione di differenti origini ancestrali, alla ricerca di varianti genetiche rare associate a un particolare indicatore del metabolismo: il rapporto tra trigliceridi e colesterolo HDL. Tra i geni emersi dall’analisi, FNIP1 ha attirato particolarmente l’attenzione. Alcune persone presentavano rare varianti cosiddette loss-of-function, capaci cioè di ridurre o interrompere la funzione di una delle due copie del gene. Ed è stato osservando queste persone che è comparso un profilo molto particolare. I portatori tendevano ad avere un BMI inferiore, una minore percentuale di grasso corporeo e una maggiore percentuale di massa magra. Presentavano inoltre una distribuzione del grasso più favorevole e meno accumulo di grasso ectopico, compreso quello nel fegato. Ma il dato forse più impressionante è arrivato osservando le malattie. In un’analisi comprendente oltre 227 mila casi e 265 mila controlli, le varianti FNIP1 erano associate a circa il 60% in meno di probabilità di un insieme di patologie cardiometaboliche comprendente coronaropatia, diabete di tipo 2, malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica e cirrosi. Attenzione, però. Lo studio non dimostra che queste persone possano mangiare tutto ciò che vogliono senza ingrassare. Non ha confrontato quanto mangiavano i portatori della variante con gli altri. Dimostra qualcosa di diverso e forse ancora più interessante: alcuni esseri umani sembrano nascere geneticamente più protetti dall’accumulo di grasso e dalle sue conseguenze metaboliche. Ma perché? La risposta sembra nascondersi in una specie di interruttore che regola quanto intensamente le nostre cellule consumano energia.

FNIP1: IL “FRENO” CHE DECIDE QUANTA ENERGIA CONSUMIAMO

Per capire che cosa hanno scoperto i ricercatori possiamo dimenticare per un momento geni, proteine e formule biochimiche. Immaginiamo che nelle nostre cellule esista un sistema che funziona come un freno. Quando è più attivo, limita alcuni dei meccanismi attraverso i quali le cellule utilizzano energia. Quando viene allentato, le cellule possono aumentare il loro consumo energetico e attivare maggiormente i processi che utilizzano i grassi. FNIP1 fa parte proprio di questo sistema. Lavora insieme a un’altra proteina, chiamata FLCN, all’interno di una complessa rete che permette alle cellule di capire quanta energia hanno a disposizione e come utilizzarla. Possiamo quindi immaginare FNIP1 e FLCN come due componenti dello stesso interruttore metabolico. Ed è qui che le rare varianti genetiche scoperte nello studio diventano interessanti. In alcune persone una copia di FNIP1 funziona meno del normale. È come se il freno fosse geneticamente un po’ meno tirato. E proprio queste persone tendevano ad avere meno grasso corporeo, più massa magra e un profilo metabolico più favorevole. Ma un’associazione genetica non bastava. I ricercatori hanno allora provato a intervenire direttamente sul meccanismo. Nelle cellule epatiche umane, riducendo l’attività di FNIP1, hanno visto attivarsi programmi coinvolti nell’utilizzazione e nella degradazione dei grassi. Poi hanno provato a modificare la stessa via nei topi. Ed è a questo punto che hanno ottenuto la prova sperimentale più interessante. Spegnendo determinati “interruttori” di questa via metabolica, gli animali cominciavano a consumare più energia e diventavano più resistenti all’accumulo di grasso. Non significa che abbiano scoperto un semplice pulsante “brucia calorie” presente nel nostro DNA. Ma l’immagine aiuta a comprendere ciò che la ricerca suggerisce: FNIP1 appartiene a un sistema che contribuisce a decidere se l’energia disponibile debba essere maggiormente conservata oppure utilizzata. E allora i ricercatori hanno fatto l’esperimento più difficile. Hanno dato agli animali proprio ciò che normalmente dovrebbe farli ingrassare: una dieta ricca di grassi e zuccheri.

CHE COSA È SUCCESSO AI TOPI CON UNA DIETA RICCA DI GRASSI E ZUCCHERI

I ricercatori hanno sottoposto i topi a una dieta ricca di grassi e fruttosio, proprio per mettere sotto pressione il loro metabolismo. Poi hanno interferito geneticamente con diversi componenti della via FNIP-FLCN nel fegato. La soppressione di FLCN ha protetto in maniera significativa gli animali dall’aumento di peso e di massa grassa, aumentando contemporaneamente la proporzione di massa magra. Qui però emerge un dettaglio scientificamente molto importante. Spegnere FNIP1 da solo nei topi non è bastato a modificare l’aumento di peso. L’effetto protettivo è comparso quando i ricercatori hanno inibito contemporaneamente FNIP1 e il gene strettamente correlato FNIP2, ottenendo una protezione dall’obesità indotta dalla dieta simile a quella osservata bloccando FLCN. È una precisazione fondamentale perché ci impedisce di trasformare FNIP1 nel fantomatico “gene della magrezza”. La biologia è molto più complessa. Ma l’insieme degli esperimenti indica che intervenire su questa via può modificare il modo in cui l’organismo gestisce l’energia, favorire programmi metabolici legati all’utilizzazione dei grassi e proteggere, almeno negli animali, dall’accumulo di tessuto adiposo provocato da una dieta fortemente obesogena. A questo punto nasce inevitabilmente la domanda più importante dell’intero studio. Se la natura ha già creato persone geneticamente protette, possiamo costruire un farmaco che imiti quella protezione?

POSSIAMO IMITARE CON UN FARMACO CHI NASCE PIÙ FORTUNATO? È probabilmente questa la prospettiva più affascinante aperta dalla ricerca. La genetica umana viene sempre più utilizzata per individuare quelli che potremmo definire “esperimenti della natura”. Si cercano persone che possiedono spontaneamente una variante capace di spegnere o ridurre l’attività di una determinata proteina. Se quelle persone risultano protette da una malattia senza subire conseguenze incompatibili con una vita normale, quella proteina può diventare un candidato interessante per lo sviluppo di nuovi farmaci. Il ragionamento è semplice: se la natura ha già dimostrato che ridurre quella funzione può essere vantaggioso, possiamo provare a riprodurre farmacologicamente lo stesso effetto. Ed è proprio ciò che rende FNIP1 interessante. Gli autori dello studio indicano l’inibizione della via FNIP1-FLCN come una possibile futura strategia contro le malattie cardiometaboliche. Nature stessa sintetizza il risultato sottolineando che l’inibizione di questa pathway rappresenta un potenziale approccio terapeutico. Non significa che esista già una pillola capace di “spegnere il gene che fa ingrassare”. Siamo molto lontani da questo. Prima bisognerà capire quale componente della via colpire, in quali tessuti, con quale intensità e soprattutto con quale sicurezza. FNIP1 svolge infatti funzioni biologiche che vanno oltre il metabolismo, e una perdita completa della sua funzione può avere conseguenze patologiche: le varianti studiate negli adulti sono eterozigoti, cioè interessano una sola delle due copie del gene. Ma ora abbiamo qualcosa che prima non avevamo. Un bersaglio suggerito direttamente dalla genetica di oltre un milione di esseri umani.

Allora perché alcune persone ingrassano meno di altre? La risposta continua a essere complessa. Contano ciò che mangiamo, quanto ci muoviamo, il sonno, l’età, gli ormoni, l’ambiente e molti altri fattori. Ma conta anche la genetica. Lo studio su FNIP1 mostra che esistono persone portatrici di rare varianti genetiche associate a meno grasso, una distribuzione adiposa più favorevole e una probabilità sostanzialmente inferiore di malattie cardiometaboliche. Non significa che siano immuni dall’obesità. E soprattutto non significa che chi aumenta di peso possa attribuirlo semplicemente ai propri geni. La scoperta ci racconta qualcosa di più utile. Per trovare nuove terapie contro obesità e malattie metaboliche, la medicina non deve necessariamente inventare ogni soluzione da zero. Può cercare le persone che la natura ha già protetto e scoprire come ha fatto. FNIP1 potrebbe essere uno di questi casi. E se riusciremo un giorno a riprodurre farmacologicamente quella protezione, una rara fortuna genetica presente oggi in pochissime persone potrebbe diventare una strategia terapeutica disponibile per molte altre.

FONTI SCIENTIFICHE

Hindy G, Adam RC, Sosina O, et al. FNIP1 variants are associated with favourable metabolism in 1 million humans. Nature. Pubblicato il 5 agosto 2026.

Research Briefing di Nature, pubblicato insieme allo studio, che inquadra l’inibizione della pathway FNIP1 come potenziale strategia terapeutica nelle malattie metaboliche.