Nel nostro organismo esiste una proteina incaricata di svolgere un compito che, a prima vista, ha qualcosa di sconcertante: impedire ai muscoli di crescere oltre una certa misura. È la miostatina, nota anche come GDF8, un regolatore biologico che limita la massa muscolare. Ora, dopo quasi trent’anni di promesse, esperimenti e clamorose delusioni, quel freno naturale potrebbe finalmente diventare uno strumento terapeutico — non soltanto contro alcune malattie neuromuscolari, ma anche per modificare la qualità del peso perduto con i nuovi farmaci contro l’obesità.

La storia comincia nel 1997, quando i ricercatori eliminarono nei topi il gene che produce la miostatina e ottennero animali nei quali alcuni muscoli pesavano due o tre volte più del normale. Nel 2004, poi, il New England Journal of Medicine descrisse un bambino portatore di una rarissima mutazione capace di inattivare la stessa proteina, dotato di una muscolatura eccezionalmente sviluppata. La conclusione sembrava quasi obbligata: se la miostatina agisce come un pedale del freno, basterà sollevarlo per restituire muscoli più grandi a chi li ha perduti.

Basterà? Non proprio. Per decenni anticorpi e altre molecole hanno effettivamente aumentato la massa muscolare, ma senza dimostrare miglioramenti convincenti della forza o della capacità di movimento. Il motivo è semplice: il muscolo non è un mucchio di materiale che diventa automaticamente più efficiente quando aumenta di volume. Per intenderci, aggiungere mattoni a una macchina non significa far girare meglio i suoi ingranaggi. Occorre che quella massa si traduca in contrazione, forza e funzione. Ed è precisamente su questo passaggio che la strategia anti-miostatina ha continuato a inciampare.

La possibile svolta porta il nome di apitegromab, un anticorpo progettato per bloccare selettivamente le forme precursori e latenti della miostatina, impedendo che venga generata la proteina biologicamente attiva. Nel trial di fase 3 SAPPHIRE, pubblicato su The Lancet Neurology, 188 persone tra i 2 e i 21 anni affette da atrofia muscolare spinale di tipo 2 o 3 hanno ricevuto apitegromab oppure placebo; tutti i partecipanti hanno continuato a ricevere anche le terapie già disponibili.

Nei bambini tra i 2 e i 12 anni l’analisi principale ha rilevato un miglioramento statisticamente significativo della funzione motoria rispetto al placebo, mentre il profilo di sicurezza è risultato complessivamente simile. A scanso di equivoci, non si tratta di un effetto miracoloso: uno dei confronti fra il singolo dosaggio e il placebo non ha raggiunto la significatività statistica. Ma è questo l’aspetto veramente nuovo: per la prima volta un trattamento diretto contro la miostatina ha superato un grande studio registrativo mostrando non soltanto più muscolo, bensì un beneficio funzionale.

La Food and Drug Administration statunitense sta ora riesaminando la domanda di autorizzazione, dopo precedenti problemi riguardanti la produzione e non l’efficacia o la sicurezza del medicinale. La data regolatoria prevista è il 30 settembre 2026. Se il percorso avrà successo, apitegromab potrà dunque raggiungere il suo primo impiego nell’atrofia muscolare spinale.

Ma non è tutto. Mentre il farmaco si avvicina a quel possibile traguardo, la miostatina è entrata in un campo ben più vasto: quello dell’obesità e delle terapie basate sulle incretine. Questi medicinali possono indurre perdite di peso notevoli; insieme al grasso, tuttavia, può diminuire anche la massa magra, nella quale rientra il muscolo. La domanda diventa allora assai concreta: quando la bilancia segna meno chili, che cosa abbiamo realmente perduto?

Da qui l’idea, insolita soltanto in apparenza, di associare al farmaco dimagrante una molecola che protegga il tessuto muscolare. Nel trial di fase 2 EMBRAZE, pubblicato a giugno su Nature Medicine, 102 adulti con sovrappeso o obesità hanno ricevuto tirzepatide insieme ad apitegromab oppure a un placebo. Dopo 24 settimane, la diminuzione complessiva del peso era pressoché uguale nei due gruppi; chi aveva ricevuto l’anti-miostatina, però, aveva perso 1,9 chilogrammi di massa magra in meno, evitando circa il 55 per cento della perdita osservata nel gruppo di controllo.

In altre parole, la lancetta scendeva quasi nello stesso modo, ma non era identico ciò che scompariva: con apitegromab, una quota maggiore del peso perduto proveniva dal grasso e una quota minore dalla massa magra. È un cambiamento di prospettiva non secondario, perché sposta l’attenzione dalla semplice quantità dei chili alla loro composizione.

Apitegromab, del resto, non è solo. Il grande studio di fase 2 COURAGE ha arruolato più di mille persone e, secondo i dati preliminari a 26 settimane comunicati dall’azienda, l’anticorpo anti-miostatina trevogrumab, associato a semaglutide, ha ridotto di circa la metà la perdita di massa magra osservata con semaglutide da sola. I risultati completi a 52 settimane sono attesi in autunno. Anche bimagrumab — molecola che agisce più estesamente sui recettori delle activine e che, pertanto, non può essere considerata un anti-miostatina puro — ha mostrato in un altro studio di fase 2, pubblicato su Nature Medicine, una marcata capacità di preservare la massa magra quando viene affiancato a semaglutide.

È già una rivoluzione? Per ora, no. Gli studi dovranno durare più a lungo e, soprattutto, dimostrare che conservare massa muscolare significa davvero conservare nel tempo forza, mobilità e salute. Più muscolo sulla carta, come si è visto, non equivale necessariamente a un muscolo migliore.

È questa la verifica decisiva, quella sulla quale la miostatina ha fallito per vent’anni. Il vecchio freno biologico non è mai stato tanto vicino a entrare nella terapia; resta da vedere se, una volta allentato, farà muovere davvero meglio la macchina.

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McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature. 1997;387:83-90. DOI: 10.1038/387083a0.

Schuelke M, Wagner KR, Stolz LE, et al. Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. New England Journal of Medicine. 2004;350:2682-2688. DOI: 10.1056/NEJMoa040933.

Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet Neurology. 2025;24:727-739. DOI: 10.1016/S1474-4422(25)00225-X.

Pratley RE, Denham DS, Trivedi R, et al. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nature Medicine. 2026;32:2673-2678. DOI: 10.1038/s41591-026-04440-4.

Heymsfield SB, Aronne LJ, Montgomery P, et al. Bimagrumab plus semaglutide alone or in combination for the treatment of obesity: a randomized phase 2 trial. Nature Medicine. 2026;32:869-882. DOI: 10.1038/s41591-026-04204-0.

ClinicalTrials.gov. COURAGE: trevogrumab, con o senza garetosmab, in associazione a semaglutide nell’obesità. Studio di fase 2, NCT06299098, 1.005 partecipanti.