Due persone nate nello stesso giorno possono mostrare condizioni cardiovascolari, metaboliche e funzionali assai diverse: la carta d’identità assegna loro la medesima età, ma il loro organismo può aver consumato il tempo a velocità differenti. È da questo scarto che nasce l’idea dell’età biologica, cioè una misura non degli anni trascorsi, bensì dei cambiamenti accumulati dal corpo. Una misura promettente, perfino rivoluzionaria per gli studi sulla longevità. Ma, come vedremo, tutt’altro che semplice.
A tentare di leggerla sono gli orologi epigenetici, algoritmi che esaminano particolari modificazioni chimiche del DNA, soprattutto la metilazione — piccoli segnali molecolari capaci di influenzare l’attività dei geni senza cambiare la sequenza genetica — e ne ricavano informazioni associate all’invecchiamento. Per intenderci, il DNA resta il medesimo testo, mentre la metilazione applica qua e là una serie di contrassegni: l’orologio osserva la disposizione di quei contrassegni e calcola che cosa essi rivelino sullo stato dell’organismo. Il vantaggio sarebbe notevole: invece di attendere decenni per scoprire se una terapia riduce malattie e mortalità, si potrebbe verificare in tempi assai più brevi se essa modifica un indicatore molecolare del processo.
Il problema è semplice. Di questi orologi ne esistono molti, e non tutti misurano lo stesso fenomeno. Per stabilire quali siano davvero capaci di captare un cambiamento, i ricercatori hanno quindi costruito TranslAGE, un grande database armonizzato che riunisce 51 studi longitudinali d’intervento e 3.128 campioni di sangue. Su questo materiale sono stati applicati, con criteri uniformi, 16 fra i principali orologi epigenetici e altri 94 biomarcatori fondati sulla metilazione del DNA.
È questo l’aspetto decisivo del lavoro: fino a oggi, le singole ricerche tendevano a servirsi di combinazioni differenti di test, con il risultato che due esiti discordanti potevano dipendere non dall’intervento sperimentato, ma semplicemente dallo strumento scelto per misurarlo. E la differenza, una volta messi gli orologi uno accanto all’altro, è apparsa con chiarezza. I modelli più vecchi, progettati soprattutto per ricostruire l’età cronologica, hanno reagito agli interventi in modo sporadico e poco coerente; quelli più recenti, concepiti per cogliere mortalità, deterioramento fisiologico o velocità dell’invecchiamento, si sono dimostrati ben più sensibili.
Fra tutti, DunedinPACE ha registrato una diminuzione significativa in 16 interventi e un aumento in uno soltanto. PCGrimAge, modello di nuova generazione collegato al rischio di mortalità, ha invece fornito nel confronto complessivo i risultati statisticamente più solidi. Non si tratta, dunque, di una gara con un vincitore assoluto: DunedinPACE è apparso particolarmente ricettivo agli interventi sullo stile di vita, mentre altri orologi hanno risposto maggiormente a quelli farmacologici.
Ma non è tutto. Anche la natura dell’intervento modifica il quadro: i trattamenti farmacologici hanno prodotto, in media, le variazioni più marcate nei biomarcatori; i cambiamenti dello stile di vita hanno generato a loro volta segnali significativi; dieta, integratori e procedure mediche, invece, non hanno mostrato nel complesso la medesima intensità. In altre parole, non possediamo un unico quadrante sul quale leggere tutto l’invecchiamento: ciascun orologio sembra seguire un ingranaggio particolare — metabolismo, deterioramento fisiologico, rischio di mortalità, ritmo del processo — e può dunque muoversi più o meno vistosamente secondo la leva sulla quale si interviene.
A scanso di equivoci, però, vedere le lancette molecolari tornare indietro non significa aver dimostrato un autentico ringiovanimento. Non prova che una persona svilupperà meno malattie, né che vivrà più a lungo. Gli stessi autori precisano che manca ancora una soglia capace di indicare quanto debba cambiare un clock perché la variazione acquisti un significato clinico concreto; inoltre, un biomarcatore può reagire a modificazioni dell’infiammazione, del metabolismo o della composizione delle cellule sanguigne senza che l’intero organismo abbia davvero rallentato il proprio invecchiamento.
La promessa, per ora, è meno clamorosa del ringiovanimento annunciato da un numero, ma probabilmente più utile: individuare strumenti sufficientemente affidabili da funzionare come segnali precoci nei futuri trial, continuando nel frattempo a verificare se quei segnali anticipino davvero salute e sopravvivenza. Gli orologi epigenetici stanno imparando a descrivere meglio il tempo che scorre dentro di noi. Resta da vedere se sapranno riconoscere anche il momento in cui saremo riusciti, davvero, a rallentarlo.
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Sehgal R, Borrus D, Armstrong JF, et al. Responsiveness of epigenetic aging biomarkers to longevity interventions in humans. Nature Medicine. Pubblicato il 21 agosto 2026. DOI: 10.1038/s41591-026-04562-9.