Il sistema immunitario non sembra invecchiare come un orologio che rallenta, con regolarità, di un secondo alla volta. Procederebbe invece per accelerazioni improvvise, per fasi nelle quali numerosi meccanismi molecolari cambiano passo: una prima intorno ai 40 anni, una seconda dopo i 60. È la sorprendente indicazione emersa da uno studio pubblicato il 21 agosto su Nature Communications, che ha esaminato circa 3,8 milioni di cellule immunitarie prelevate dal sangue di 1.828 persone sane, dai 19 ai 97 anni e appartenenti a popolazioni di diversa origine.
L’indagine — condotta su 1.021 donne e 807 uomini — ha osservato l’espressione genica, cioè il modo in cui i geni vengono attivati e utilizzati dalle cellule per svolgere le proprie funzioni. Ebbene, le variazioni non seguivano una linea uniforme: si concentravano soprattutto in due finestre della vita, quasi che la macchina delle nostre difese, dopo lunghi tratti percorsi a velocità relativamente costante, incontrasse due bruschi cambi di marcia. A scanso di equivoci, nessun sistema immunitario precipita allo scoccare del quarantesimo o del sessantesimo compleanno. I due picchi descrivono periodi nei quali molti programmi cellulari si modificano più intensamente del previsto, non scadenze biologiche fissate sul calendario.
Ma non è tutto. I due passaggi interessano protagonisti differenti. Verso i 40 anni i cambiamenti risultavano particolarmente marcati nei linfociti T CD4, le cellule che coordinano numerosi settori della risposta immunitaria; oltre i 60 acquistavano invece maggiore rilievo nei linfociti T CD8, essenziali per contrastare le cellule infettate o alterate. Per intenderci, non si spegne contemporaneamente l’intero apparato di difesa: prima vengono ritoccate soprattutto le centraline che impartiscono gli ordini, poi cambiano con maggiore evidenza alcune delle unità incaricate di intervenire sul bersaglio.
In parecchi tipi cellulari compariva inoltre un progressivo indebolimento dei sistemi che mantengono in equilibrio RNA e proteine, mentre aumentava l’orientamento verso programmi infiammatori. Sono segnali compatibili con l’immunosenescenza, il rimodellamento delle difese provocato dall’età, e con l’“inflammaging”, vale a dire l’infiammazione cronica e di modesta intensità che tende ad accompagnare la vecchiaia. La fotografia è dunque assai fine, ma resta una fotografia di ciò che avviene dentro le cellule: non dimostra che, superata una determinata soglia anagrafica, una persona diventi di colpo più esposta alle infezioni.
La seconda rivelazione riguarda uomini e donne. Separando i dati, infatti, i ricercatori hanno scoperto che le rispettive traiettorie immunitarie non si sovrappongono. Nelle donne alcuni programmi di attivazione dei T CD8 restavano sostenuti più a lungo; nelle età avanzate, tuttavia, emergevano più nettamente tracce molecolari di invecchiamento nei T CD4, nelle cellule NK — le “natural killer” capaci di riconoscere e colpire cellule anomale — e nei linfociti B. Negli uomini apparivano invece più precocemente oscillazioni nell’immunometabolismo dei T CD4, ossia nei processi con cui queste cellule ricavano e impiegano l’energia necessaria a funzionare.
Differenze sono state individuate anche sul piano epigenetico, quello delle modificazioni che regolano l’attività dei geni senza cambiare la sequenza del DNA. In particolare, variava la metilazione del DNA in regioni del cromosoma 11 e del complesso maggiore di istocompatibilità, il sistema coinvolto nella presentazione degli antigeni e quindi nel riconoscimento di ciò che l’organismo deve affrontare. Non si può concludere, naturalmente, che uno dei due sessi “invecchi meglio”: cambia il percorso, cambiano i tempi e possono cambiare i meccanismi attraverso i quali le difese vengono rimodellate.
È proprio questa diversità ad aprire la prospettiva più notevole. Servendosi dei profili di espressione genica, gli autori hanno costruito algoritmi capaci di stimare l’età biologica del sistema immunitario. Quando tali modelli venivano addestrati separatamente sui dati maschili e femminili, fornivano risultati migliori rispetto a un unico “orologio” destinato a tutti. L’età immunitaria, insomma, non coinciderebbe necessariamente con quella registrata all’anagrafe; e il sesso biologico conterrebbe informazioni utili per leggerne più accuratamente l’andamento.
Un precedente rende il quadro ancora più interessante. Nel 2024 uno studio apparso su Nature Aging, fondato sull’analisi di migliaia di molecole e microbi, aveva già rilevato due vaste ondate di trasformazione dell’organismo intorno ai 44 e ai 60 anni. Ora un andamento non lineare affiora anche all’interno delle singole cellule immunitarie, con una risoluzione ben più minuta.
Non vi sono, dunque, due compleanni da temere. Vi sono piuttosto due periodi da comprendere: se questi segnali saranno confermati e tradotti nella pratica medica, conoscere il momento in cui determinate cellule cambiano assetto potrebbe consentire un giorno di calibrare prevenzione e terapie non soltanto sugli anni trascorsi, ma sulla traiettoria biologica individuale. Per ora gli algoritmi misurano indizi molecolari. Resta da vedere quando, e fino a che punto, sapranno trasformarli in decisioni utili per la nostra salute.
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Park H, Le Bert N, Bertoletti A, et al. “Sex-specific trajectories of nonlinear immune aging at single-cell level”. Nature Communications, 21 agosto 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-76737-4.