Perché il lupus colpisce soprattutto le donne? È una delle domande che l’immunologia si pone da decenni. Nel lupus eritematoso sistemico si può arrivare fino a nove donne colpite per ogni uomo. Nella sclerosi multipla il rapporto è circa tre a uno. E la maggiore vulnerabilità femminile ricorre in numerose altre malattie autoimmuni. Sappiamo che entrano in gioco gli ormoni. Sappiamo che contano i cromosomi sessuali. Sappiamo anche che il sistema immunitario di uomini e donne non funziona esattamente nello stesso modo. Ma potrebbe esserci qualcosa di ancora più profondo. Il sistema immunitario femminile sembra essere regolato geneticamente per reagire in maniera diversa. A mostrarlo è uno studio pubblicato sull’American Journal of Human Genetics: i ricercatori hanno analizzato individualmente più di 1,25 milioni di cellule immunitarie appartenenti a 982 persone sane e hanno scoperto oltre mille interruttori genetici che funzionano diversamente negli uomini e nelle donne. Il risultato descrive un affascinante paradosso biologico: il sistema immunitario femminile appare maggiormente predisposto ad attivare le vie dell’infiammazione.

PERCHÉ UN SISTEMA IMMUNITARIO PIÙ REATTIVO PUÒ DIVENTARE UN PROBLEMA?

A prima vista sembra un controsenso. Se il sistema immunitario delle donne tende a reagire più energicamente ad alcune minacce, perché dovrebbe rappresentare uno svantaggio? Per capirlo bisogna ricordare che il sistema immunitario svolge continuamente due compiti opposti. Deve essere abbastanza aggressivo da riconoscere virus, batteri e altre minacce e distruggerli rapidamente. Ma nello stesso tempo deve possedere un sistema di controllo estremamente raffinato, capace di riconoscere ciò che appartiene al nostro organismo e lasciarlo in pace. È quella che gli immunologi chiamano tolleranza immunologica. Nelle malattie autoimmuni qualcosa in questo delicatissimo equilibrio si rompe. Alcune cellule o molecole del nostro stesso organismo vengono riconosciute come se fossero estranee e il sistema di difesa finisce per rivolgere le proprie armi contro i tessuti che dovrebbe proteggere. Ed è qui che emerge il paradosso femminile: le donne presentano generalmente risposte immunitarie più robuste contro diverse infezioni e spesso sviluppano risposte anticorpali più intense. Ma una maggiore reattività può significare anche un equilibrio più delicato da controllare. Il nuovo studio osserva differenze nella regolazione genetica associate a una maggiore attività di vie infiammatorie. Non significa che avere un sistema immunitario più reattivo provochi automaticamente una malattia autoimmune, ma che può contribuire a creare un terreno biologico nel quale, insieme a ormoni, cromosomi sessuali, ambiente e altri fattori genetici, la soglia oltre la quale il sistema immunitario sbaglia bersaglio può essere diversa.

MILLE “INTERRUTTORI” NASCOSTI NEL NOSTRO DNA

Il nostro DNA contiene i geni, ma possedere un gene non significa utilizzarlo sempre con la stessa intensità. Possiamo immaginare ogni gene come una lampada: il gene è la lampadina. Ma esistono interruttori e regolatori che decidono quando accenderla e quanta luce deve produrre. È proprio su questi regolatori che i ricercatori si sono concentrati. Analizzando oltre 1,25 milioni di singole cellule immunitarie di 982 persone sane, hanno identificato più di mille varianti genetiche i cui effetti sulla regolazione dell’attività dei geni differivano tra uomini e donne. Questo significa che uomini e donne possono possedere sostanzialmente gli stessi geni e tuttavia utilizzarli in maniera diversa all’interno di determinate cellule immunitarie. La sorpresa è che gran parte dei segnali individuati si trova sugli autosomi, cioè i cromosomi non sessuali che uomini e donne condividono: la differenza immunitaria tra i sessi non sembra riducibile semplicemente alla formula “XX contro XY”.

PERCHÉ IL LUPUS È IL CASO PIÙ INTERESSANTE

Il lupus eritematoso sistemico rappresenta quasi il caso emblematico di questa disparità. La malattia può interessare numerosi organi — dalla pelle alle articolazioni, dai reni al sistema nervoso — ed è caratterizzata dalla produzione di autoanticorpi e da un’attivazione anomala del sistema immunitario. Ma soprattutto presenta una delle differenze tra i sessi più impressionanti della medicina: circa nove persone con lupus su dieci sono donne. Tra i segnali regolatori che funzionavano diversamente nei due sessi, i ricercatori ne hanno identificati anche alcuni collegati a geni implicati nel rischio di lupus. Non significa che siano stati scoperti “i geni che spiegano perché le donne hanno il lupus”, anche perché le 982 persone analizzate erano sane: si trattava di differenze biologiche presenti prima e indipendentemente dalla malattia. Una parte della maggiore predisposizione femminile all’autoimmunità potrebbe dunque essere radicata nel modo stesso in cui il sistema immunitario viene regolato in condizioni normali.

ALLORA UOMINI E DONNE DOVREBBERO ESSERE CURATI DIVERSAMENTE?

Se il sistema immunitario maschile e quello femminile non sono regolati esattamente nello stesso modo, ha sempre senso trattare allo stesso modo una malattia autoimmune negli uomini e nelle donne? Oggi sarebbe prematuro rispondere di no: questo studio non ha sperimentato farmaci né dimostra che una terapia debba essere scelta in base al sesso del paziente. Ma apre una prospettiva importante. Molti farmaci utilizzati nelle malattie autoimmuni agiscono sulle cellule immunitarie o sui segnali infiammatori. Se quegli stessi circuiti possono essere regolati diversamente nei due sessi, conoscere queste differenze potrebbe aiutare a capire perché una terapia funziona meglio in alcuni pazienti, meno in altri o produce effetti indesiderati differenti. E soprattutto potrebbe permettere di individuare nuovi bersagli terapeutici. Non più soltanto chiedersi quale gene aumenti il rischio di una malattia, ma: in quale cellula viene utilizzato, quanto viene attivato e se quella regolazione cambia tra uomini e donne. È uno dei principi della medicina di precisione: non considerare tutti i pazienti biologicamente intercambiabili. La prospettiva non è necessariamente avere “un farmaco per le donne e uno per gli uomini”, ma capire quali meccanismi immunitari sono realmente attivi in quella persona e utilizzare anche il sesso biologico come una delle informazioni per scegliere la strategia più appropriata.

Allora perché le malattie autoimmuni colpiscono soprattutto le donne?

Non abbiamo ancora una risposta unica. E probabilmente non esiste. Ormoni sessuali, cromosoma X, genetica, ambiente e caratteristiche del sistema immunitario partecipano a un puzzle molto complesso. Ma il nuovo studio aggiunge un pezzo che fino a pochi anni fa sarebbe stato difficilissimo vedere: uomini e donne non differiscono soltanto per i cromosomi sessuali. Anche alcuni degli stessi geni presenti nei cromosomi che condividiamo possono essere regolati diversamente nelle nostre cellule immunitarie. Nelle donne questa regolazione appare associata, tra le altre cose, a una maggiore attività di alcune vie dell’infiammazione. Il sistema immunitario femminile non sembra semplicemente più fragile: per certi aspetti è più reattivo. Questa caratteristica può rappresentare un vantaggio contro minacce esterne, ma potrebbe contribuire, insieme a molti altri fattori, anche alla maggiore probabilità che le difese commettano l’errore più pericoloso: non riconoscere più perfettamente il confine tra il nemico e noi stessi. Comprendere quel confine — e perché nelle donne venga regolato diversamente — potrà aiutare a spiegare e a curare con maggiore precisione le malattie autoimmuni.

FONTI SCIENTIFICHE

1. Yazar S, Alquicira-Hernandez J, Wing K, Senabouth A, Andersen S, Fairfax KA, Hewitt AW, Powell JE, Ballouz S. “The impact of sex on the immune system explored at the single-cell level.” The American Journal of Human Genetics, 2026.

2. Garvan Institute of Medical Research. “Scientists uncover hidden sex differences in the human immune system.” Garvan Institute of Medical Research, maggio 2026.