Il fegato grasso non è sempre una semplice e innocua riserva di lipidi. In una parte dei pazienti può diventare il punto di partenza di una catena di alterazioni metaboliche e infiammatorie capace di raggiungere il cuore, indebolire i muscoli e compromettere progressivamente la funzione dei reni.
A richiamare l’attenzione sulla natura sistemica della malattia è una revisione pubblicata su Frontiers in Cell and Developmental Biology dai ricercatori della Duke-NUS Medical School di Singapore. Il lavoro analizza le conseguenze extraepatiche della MASLD, la malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, e della sua forma infiammatoria e potenzialmente più grave, la MASH.
La prima era conosciuta fino a pochi anni fa come “fegato grasso non alcolico” o NAFLD; la seconda come steatoepatite non alcolica o NASH. Il cambiamento dei nomi non è soltanto formale: mette al centro la relazione con obesità addominale, diabete, insulino-resistenza, alterazioni dei grassi nel sangue e ipertensione.
Una malattia che riguarda più di tre adulti su dieci
Secondo le stime richiamate dalla revisione, la MASLD interessa oltre il 30 per cento della popolazione adulta mondiale. Non tutti i pazienti sviluppano una malattia epatica avanzata: in molti casi il grasso rimane nel fegato senza provocare un’infiammazione rilevante.
In altri, invece, alla steatosi si aggiungono sofferenza delle cellule epatiche, infiammazione e fibrosi. Si entra così nel territorio della MASH, che può progredire verso cirrosi, insufficienza epatica e tumore del fegato.
La novità più importante è che la prognosi non dipende esclusivamente da ciò che accade all’interno dell’organo. Nelle persone con MASLD le malattie cardiovascolari rappresentano una delle principali cause di malattia e morte, spesso prima ancora delle complicanze epatiche.
Il fegato grasso deve quindi essere considerato un possibile indicatore di rischio metabolico complessivo, non soltanto un reperto occasionale osservato durante un’ecografia.
L’“onda infiammatoria” che parte dal fegato
Il meccanismo descritto dagli studiosi è quello di una sorta di traboccamento, uno spillover metabolico e infiammatorio.
Quando al fegato arriva una quantità di acidi grassi superiore a quella che può utilizzare o immagazzinare in modo sicuro, le cellule epatiche entrano in sofferenza.
I mitocondri, le strutture che producono energia, vengono sottoposti a un lavoro eccessivo; aumentano lo stress ossidativo e la produzione di molecole reattive.
Contemporaneamente possono alterarsi il reticolo endoplasmatico, il metabolismo del colesterolo, la risposta all’insulina e l’equilibrio del microbiota intestinale. Il tessuto adiposo viscerale contribuisce a sua volta liberando acidi grassi e sostanze pro-infiammatorie.
Nel sangue finiscono così citochine, lipoproteine aterogene e altri mediatori capaci di agire anche a distanza. Non è dunque il grasso epatico, da solo, a “viaggiare” verso gli altri organi: è l’intero ambiente metabolico e infiammatorio nel quale si sviluppa la malattia a danneggiare più apparati contemporaneamente.
La revisione parla di associazioni solide, ma non permette di attribuire ogni complicanza direttamente ed esclusivamente al fegato. Obesità, diabete e ipertensione sono infatti fattori comuni che possono colpire nello stesso momento fegato, cuore e reni.
Cuore e arterie sono in prima linea
La relazione più preoccupante riguarda l’apparato cardiovascolare. La MASLD si associa a un profilo lipidico più aterogeno, con aumento dei trigliceridi e delle lipoproteine che favoriscono la formazione delle placche.
L’infiammazione cronica può compromettere l’endotelio, il rivestimento interno dei vasi, aumentarne la rigidità e alterare la capacità delle coronarie più piccole di regolare il flusso di sangue al muscolo cardiaco.
Negli studi analizzati emergono associazioni con: aterosclerosi delle carotidi e delle coronarie; infarto e ictus; disfunzione del microcircolo coronarico; fibrillazione atriale; aumento della massa e della fibrosi cardiaca; insufficienza cardiaca, in particolare quella con frazione di eiezione preservata. Il rischio cresce generalmente con la gravità della fibrosi epatica e con il numero delle alterazioni metaboliche presenti. Non significa, però, che ogni persona con steatosi sia destinata ad avere un infarto. Significa che la scoperta del fegato grasso dovrebbe far scattare anche una valutazione di pressione, glicemia, colesterolo, trigliceridi, peso, circonferenza addominale, abitudine al fumo e rischio cardiovascolare globale.
Il legame nascosto con la perdita di muscoli
Meno conosciuto è il rapporto tra fegato grasso e sarcopenia, cioè la riduzione della massa, della forza e della funzione muscolare.
Il muscolo è uno dei principali organi coinvolti nello smaltimento del glucosio. Quando diminuisce, l’organismo risponde peggio all’insulina e tende ad accumulare più facilmente grasso nel fegato. A sua volta, l’infiammazione metabolica può ostacolare la sintesi delle proteine muscolari e favorirne la degradazione.
Si crea pertanto un circuito bidirezionale: la MASLD può accompagnarsi al deterioramento muscolare e la perdita di muscoli può rendere più difficile il controllo del metabolismo.
La situazione più insidiosa è l’obesità sarcopenica. Una persona può avere un peso elevato e apparire ben nutrita, ma possedere poca massa muscolare e una quota consistente di grasso viscerale. La bilancia, da sola, non permette di riconoscere questo squilibrio.
Campanelli d’allarme possono essere la difficoltà ad alzarsi da una sedia senza usare le braccia, una camminata più lenta, la riduzione della forza nella presa delle mani, cadute frequenti o un progressivo abbandono delle normali attività.
Per questo l’esercizio di resistenza – con pesi adeguati, elastici o esercizi a corpo libero – non serve soltanto a dimagrire. Può aiutare a preservare il muscolo e a migliorare la risposta all’insulina, soprattutto se associato ad attività aerobica.
Anche i reni possono pagare il conto
La malattia renale cronica rappresenta un’altra possibile conseguenza della disfunzione metabolica. Insulino-resistenza, pressione elevata, alterazioni vascolari, stress ossidativo e infiammazione possono danneggiare progressivamente i piccoli vasi e le unità filtranti del rene.
Il dialogo tra fegato, intestino e reni comprende anche metaboliti prodotti dal microbiota, come indossilsolfato, p-cresilsolfato e trimetilammina-N-ossido. La ricerca sta studiando il loro possibile contributo all’infiammazione, alla fibrosi renale e al rischio cardiovascolare, ma non sono ancora esami da impiegare abitualmente nella pratica clinica.
Nei pazienti con MASLD, in particolare se diabetici o ipertesi, è invece utile controllare periodicamente creatinina, filtrato glomerulare stimato e albumina nelle urine. La creatinina normale non esclude sempre una fase iniziale di danno renale, soprattutto nelle persone anziane o con poca massa muscolare.
Transaminasi normali non escludono la malattia
Uno degli equivoci più comuni consiste nel ritenere che valori normali di ALT e AST garantiscano un fegato sano. Le transaminasi possono rimanere nei limiti anche in presenza di steatosi o di fibrosi clinicamente significativa.
L’ecografia permette di riconoscere molte forme di steatosi, ma è meno sensibile quando l’accumulo di grasso è lieve e non misura con precisione la fibrosi.
Le linee guida europee raccomandano una ricerca mirata della fibrosi soprattutto nelle persone con diabete di tipo 2, obesità accompagnata da altri fattori metabolici, alterazioni persistenti degli enzimi epatici o steatosi già osservata agli esami strumentali.
Un primo strumento è il FIB-4, un indice calcolato utilizzando età, AST, ALT e numero delle piastrine. Un risultato basso può aiutare a escludere una fibrosi avanzata; un valore intermedio o elevato richiede una valutazione successiva, spesso mediante elastografia epatica. Il dato deve essere interpretato dal medico perché età e altre condizioni cliniche possono modificarne l’attendibilità.
Il primo trattamento protegge tutto l’organismo
La strategia di base resta la correzione dei fattori metabolici. Dieta di tipo mediterraneo, riduzione delle bevande zuccherate e degli alimenti ultraprocessati, attività fisica regolare, controllo del diabete, della pressione e dei grassi nel sangue possono produrre benefici che vanno oltre il fegato.
Una riduzione ponderale di almeno il 5 per cento può diminuire il grasso epatico; cali più consistenti, spesso intorno al 7-10 per cento, possono favorire il miglioramento dell’infiammazione e, in alcuni pazienti, della fibrosi. Gli obiettivi devono comunque essere personalizzati, evitando di perdere rapidamente anche massa muscolare.
L’attività fisica può ridurre il grasso epatico persino quando la bilancia cambia poco. Le indicazioni generali comprendono almeno 150 minuti alla settimana di esercizio aerobico moderato, ai quali affiancare due o più sedute dedicate alla forza, compatibilmente con età e condizioni cliniche.
Non bisogna inoltre trascurare le terapie per diabete, ipertensione e dislipidemia. Le statine non sono automaticamente controindicate nel fegato grasso: nei pazienti nei quali sono indicate possono essere decisive per abbassare il rischio cardiovascolare, sotto controllo medico.
Ora esistono anche farmaci specifici, ma non per tutti
La situazione terapeutica è cambiata rispetto a pochi anni fa. Nell’agosto 2025 l’Unione europea ha concesso un’autorizzazione condizionata al resmetirom per determinati adulti con MASH non cirrotica e fibrosi moderata o avanzata. Il farmaco agisce selettivamente su un recettore dell’ormone tiroideo presente soprattutto nel fegato e deve essere utilizzato insieme a dieta e attività fisica. Non è una terapia destinata alla semplice steatosi né può essere assunta senza una precisa selezione specialistica. EMA
Nel 2026 l’EMA ha inoltre autorizzato, con il nome Kayshild, una formulazione di semaglutide per adulti selezionati con MASH non cirrotica e fibrosi F2 o F3. Anche in questo caso l’indicazione riguarda una popolazione ben definita e non trasforma i farmaci per il dimagrimento in una cura generalizzata del fegato grasso. EMA
Dieta, movimento e controllo dei fattori metabolici rimangono quindi la base della terapia anche quando viene prescritto un farmaco specifico.
Il vero cambio di prospettiva
Il messaggio della ricerca non è che chiunque abbia il fegato grasso debba sottoporsi a una lunga serie di esami specialistici. È invece necessario individuare precocemente la minoranza di pazienti con fibrosi significativa e, nello stesso tempo, non dimenticare il rischio che riguarda gli altri organi.
La presenza di steatosi dovrebbe aprire una valutazione più ampia: non soltanto transaminasi ed ecografia, ma anche rischio cardiovascolare, funzione renale, diabete, qualità dell’alimentazione, livello di attività fisica e forza muscolare.
Il fegato, in altre parole, può diventare lo specchio di uno squilibrio che interessa tutto il corpo. Curarlo significa spesso proteggere, nello stesso momento, arterie, cuore, reni e muscoli.
Cosa dimostra e cosa non dimostra lo studio
La pubblicazione è una revisione della letteratura, non una nuova sperimentazione clinica. Riunisce evidenze che collegano MASLD e MASH a patologie cardiovascolari, sarcopenia e malattia renale cronica e descrive i possibili meccanismi comuni.
Non dimostra, però, che il fegato grasso provochi direttamente ogni singolo infarto, caso di insufficienza renale o perdita muscolare. Molte associazioni possono essere influenzate da obesità, diabete, età, ipertensione e sedentarietà. Il valore del lavoro sta soprattutto nel mostrare perché la MASLD debba essere affrontata come malattia multisistemica.
Bibliografia essenziale
Sandireddy R. et al., Systemic impacts of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) on heart, muscle, and kidney related diseases, Frontiers in Cell and Developmental Biology, 2024, DOI: 10.3389/fcell.2024.1433857.
Linee guida EASL-EASD-EASO sulla MASLD, Journal of Hepatology, 2024.
FDA, prima approvazione del resmetirom, 14 marzo 2024.
EMA, autorizzazione europea di Rezdiffra, 2025.