Un gruppo di ricercatori coordinato dal Walter and Eliza Hall Institute, insieme al Royal Melbourne Hospital, ha individuato nell’intestino di persone con malattia di Crohn o colite ulcerosa un’attività anomala che può sopravvivere alla remissione: i sintomi tacciono, gli esami non mostrano più infiammazione evidente, eppure alcune cellule della mucosa restano predisposte a morire. La scoperta, pubblicata il 27 agosto su Science, apre dunque una distinzione sorprendente fra una malattia sotto controllo e una malattia davvero spenta.
Lo studio ha esaminato oltre 900 biopsie intestinali, prelevate da 52 persone con malattia infiammatoria intestinale — 25 con Crohn e 27 con colite ulcerosa — e da 28 controlli privi di queste patologie. I campioni provenivano dalle lesioni, dai loro margini e da zone che apparivano sane; sono stati poi sottoposti a esame istologico, analisi delle proteine, sequenziamento dell’RNA e studio mediante organoidi, cioè piccoli modelli di intestino coltivati in laboratorio a partire dai tessuti degli stessi pazienti. Non ci si è limitati, insomma, a osservare la superficie: si è cercato di leggere il programma operativo delle cellule.
È qui che è comparsa la necroptosi, una forma regolata di morte cellulare. Regolata significa che la cellula non soccombe semplicemente a un danno accidentale, ma esegue una precisa sequenza biologica; ed è sconcertante che i segnali di questa sequenza siano stati rilevati anche nei tessuti senza infiammazione visibile, persistendo nonostante il trattamento o la remissione accertata mediante l’esame della mucosa. Nel monitoraggio durato più di due anni, inoltre, livelli più elevati di tali segnali risultavano associati a un maggior numero di ricadute.
Come può un tessuto apparentemente guarito conservare una simile vulnerabilità? La ricostruzione compiuta sui tessuti umani e sugli organoidi indica che, nelle prime fasi dell’infiammazione, due messaggeri del sistema immunitario — il TNF e l’interferone-gamma — riprogrammano le cellule epiteliali, quelle che assorbono i nutrienti e formano la barriera intestinale. Queste cellule cominciano allora ad assumere caratteristiche proprie dei macrofagi, gli elementi immunitari specializzati nel riconoscere e fronteggiare il pericolo, alimentando un segnale di necroptosi indipendente da RIPK1, una proteina normalmente coinvolta in alcuni circuiti di morte cellulare.
Ma non è tutto. TNF e interferone-gamma attivano anche l’apoptosi mitocondriale — la morte programmata che passa attraverso le strutture energetiche della cellula — seguendo due percorsi differenti: quello di iNOS nelle cellule assorbenti e quello di PUMA nelle cellule staminali incaricate di rinnovare l’epitelio. Per intenderci, è come se un impianto continuasse a impartire l’ordine di disattivazione non soltanto agli elementi già in servizio, ma anche all’officina che deve fabbricarne i ricambi. Vengono così minacciate sia la barriera sia la riserva destinata a ripararla; ciò potrebbe lasciare l’intestino meno preparato quando l’infiammazione torna ad avanzare.
La conseguenza è notevole: alla remissione clinica e istologica potrebbe doversi affiancare, in futuro, una “guarigione molecolare”, vale a dire lo spegnimento dei programmi cellulari che mantengono il tessuto vulnerabile anche in assenza di segni evidenti. Se confermata, questa firma biologica potrebbe aiutare a riconoscere i pazienti maggiormente esposti alle riacutizzazioni, a sorvegliarli con più precisione e, forse, a individuare nuovi bersagli terapeutici.
A scanso di equivoci, però, non si tratta ancora di un test prognostico utilizzabile nella pratica. Le persone coinvolte erano complessivamente 80; l’associazione fra segnali cellulari e ricadute non dimostra da sola un rapporto di causa ed effetto; manca inoltre una soglia clinica che consenta di decidere che cosa fare nel singolo caso. Né lo studio prova che bloccare il circuito impedisca una nuova crisi. Per chi sta bene, dunque, questi risultati non giustificano alcun cambiamento di terapia.
Da notare, infine, che alcuni autori hanno dichiarato collaborazioni con Anaxis Pharma per lo sviluppo di inibitori della necroptosi e che uno di essi ha ricevuto finanziamenti dall’azienda. La scoperta conserva tuttavia un significato preciso: nei tessuti umani ha reso visibile uno spazio biologico finora assai difficile da cogliere, quello compreso fra la scomparsa dei sintomi e lo spegnimento profondo della malattia. Resta ora da stabilire se quella traccia molecolare possa davvero diventare una misura affidabile del rischio — e, soprattutto, un bersaglio sul quale intervenire.
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Jiyi Pang et al., “A necroptotic-to-apoptotic signaling axis underlies inflammatory bowel disease”, Science, 27 agosto 2026, DOI: 10.1126/science.aeh7112.