Una sola infusione che, un giorno, potrebbe prendere il posto di pillole quotidiane, iniezioni periodiche e dosi da ricordare per anni: è la prospettiva aperta da CTX310. Nel primo studio su 15 pazienti con dislipidemie difficili da controllare, il trattamento ha modificato il DNA delle cellule del fegato e, alle dosi più alte, ha prodotto una riduzione del colesterolo LDL e dei trigliceridi ancora presente dopo dodici mesi. È un risultato sorprendente, presentato il 28 agosto al congresso della Società europea di cardiologia e pubblicato sul New England Journal of Medicine, che non autorizza ancora a parlare di terapia «una volta nella vita», ma dimostra qualcosa che fino a poco tempo fa apparteneva soprattutto alle promesse della medicina genetica: intervenire una volta sola sull’organismo per controllare a lungo i grassi nel sangue è biologicamente possibile.
Il bersaglio dell’intervento si chiama ANGPTL3. A scanso di equivoci, non è propriamente «il gene del colesterolo»: è il tratto di DNA che contiene le istruzioni per una proteina prodotta dal fegato, la quale rallenta l’attività di alcuni enzimi incaricati di eliminare i lipidi circolanti. Per intenderci, immaginiamo questi enzimi come pompe di scarico e ANGPTL3 come una valvola che ne limita la potenza; se la valvola viene disattivata, le pompe lavorano più liberamente e nel sangue tendono a diminuire sia i trigliceridi sia il colesterolo LDL.
L’idea non nasce dal nulla. Vi sono persone che, fin dalla nascita, possiedono rare varianti capaci di inattivare ANGPTL3: presentano livelli lipidici inferiori, un rischio cardiovascolare ridotto e, secondo quanto finora osservato, nessuna conseguenza negativa evidente. CTX310 tenta dunque di riprodurre deliberatamente una condizione che la natura ha già sperimentato. Ma lo fa con un rovesciamento assai significativo: non corregge una mutazione dannosa del paziente, bensì ne introduce una ritenuta favorevole.
Ecco come. Una nanoparticella lipidica raggiunge il fegato portando con sé l’RNA messaggero necessario a produrre temporaneamente Cas9, la proteina che taglia il DNA, e una guida molecolare incaricata di indicarle il punto preciso sul quale intervenire. Dopo il taglio, la cellula ripara il DNA in modo imperfetto e il gene cessa di funzionare. L’operazione interessa soltanto cellule somatiche — cioè le cellule del corpo che non partecipano alla riproduzione — e pertanto la modifica non può essere trasmessa ai figli.
I numeri spiegano perché la notizia abbia suscitato tanto interesse. Nei quattro partecipanti ai quali è stata somministrata la dose più alta, pari a 0,8 milligrammi per chilogrammo, dopo dodici mesi la proteina ANGPTL3 era diminuita in media del 79%; il colesterolo LDL del 52,5%; i trigliceridi del 47,8%. L’effetto, inoltre, non aveva ancora mostrato segni di esaurimento. Le dosi inferiori hanno prodotto riduzioni più modeste, confermando una risposta dipendente dalla quantità somministrata.
Ma non è tutto, e soprattutto non è ancora una prova definitiva. Lo studio era una fase 1 in aperto, priva di gruppo di controllo e condotta con dosi crescenti: un esperimento progettato anzitutto per stabilire sicurezza e tollerabilità, non per dimostrare la capacità di prevenire infarti o ictus. I 15 partecipanti, di età compresa fra 31 e 68 anni, avevano dislipidemie difficili da controllare; quasi tutti erano uomini e bianchi, sei soffrivano già di malattia cardiovascolare aterosclerotica e sei di ipercolesterolemia familiare. La maggioranza assumeva statine o ezetimibe e il 40% riceveva farmaci contro PCSK9, eppure i valori restavano inadeguatamente controllati.
È questo il punto da non perdere: le riduzioni superiori al 50%, per quanto clamorose, non riguardano l’intero gruppo, bensì quattro persone trattate con la dose maggiore. Una fase 1b di espansione, che potrà comprendere fino a 69 partecipanti, dovrà verificare se il risultato si ripeterà in gruppi più numerosi e omogenei. Finora è stata misurata la diminuzione dei lipidi; non è stata dimostrata una riduzione di infarti, ictus o mortalità, e CTX310 non sostituisce dunque le cure disponibili.
Sul piano della sicurezza, nel primo anno non sono state rilevate tossicità tali da impedire l’aumento della dose, gravi alterazioni degli enzimi epatici o eventi avversi seri attribuiti a CTX310. Si sono verificate alcune reazioni all’infusione, risolte con terapie di supporto, e un aumento transitorio delle transaminasi. Furono registrati anche due eventi gravi, fra i quali una morte improvvisa avvenuta 179 giorni dopo la dose più bassa; gli sperimentatori li hanno giudicati non collegati al trattamento. È una valutazione necessaria. Non è, però, una garanzia.
Quindici pazienti sono troppo pochi per rivelare complicazioni rare o effetti che potrebbero comparire a grande distanza di tempo. E una modifica del DNA, a differenza di una compressa, non si può interrompere il mattino seguente: occorrerà sorvegliare eventuali tagli «fuori bersaglio», reazioni immunitarie e alterazioni tardive. Per tale ragione è previsto un monitoraggio di quindici anni; va inoltre precisato che lo studio è stato finanziato dall’azienda produttrice di CTX310. La porta, insomma, è stata aperta. Resta da vedere che cosa emergerà quando vi passeranno non quattro o quindici pazienti, ma gruppi abbastanza ampi da mettere davvero alla prova una modifica destinata a restare.
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Laffin LJ et al. “Durability of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3 with CTX310”. New England Journal of Medicine, 28 agosto 2026. DOI: 10.1056/NEJMc2609825.