Arriva il nuovo test che evita diagnosi al buio: la sindrome da stress cardiaco può presentarsi con dolore toracico, affanno, alterazioni dell’elettrocardiogramma e aumento della troponina. Il quadro iniziale è quasi indistinguibile da quello di una sindrome coronarica acuta. Ora uno studio su 3.615 pazienti propone il BioTAK, un punteggio che combina sesso e quattro biomarcatori. I risultati sono promettenti, ma la coronarografia resta indispensabile nelle emergenze e il test non è ancora pronto per l’impiego ordinario
Il dolore arriva all’improvviso, spesso dopo un trauma emotivo, un intervento chirurgico, un’infezione o un altro forte stress fisico. L’elettrocardiogramma si modifica, la troponina aumenta e il cuore perde temporaneamente parte della propria capacità di contrarsi. In pronto soccorso tutto fa pensare a un infarto. E come un infarto il caso deve essere trattato, almeno fino a quando non sia stato escluso.
Dietro una parte di questi episodi, tuttavia, non c’è una coronaria chiusa da un trombo. C’è la sindrome di Takotsubo, una disfunzione acuta e generalmente reversibile del ventricolo, legata a una complessa risposta neuro-ormonale allo stress. Una malattia che interessa soprattutto le donne dopo la menopausa, ma che può colpire anche uomini e persone più giovani.
La difficoltà è riconoscerla subito. Sintomi, elettrocardiogramma ed enzimi cardiaci possono sovrapporsi a quelli della sindrome coronarica acuta. Per sciogliere il dubbio si ricorre normalmente alla coronarografia, l’esame invasivo che permette di vedere se nelle arterie del cuore esista un’ostruzione responsabile del danno.
Una ricerca pubblicata il 31 agosto sull’European Heart Journal prova ora a spostare una parte della diagnosi verso un semplice prelievo di sangue. Il gruppo internazionale guidato da Florian Wenzl, Victor Schweiger, Thomas Lüscher e Christian Templin ha sviluppato il BioTAK, un punteggio da zero a 60 costruito combinando il sesso del paziente con quattro sostanze misurabili nel plasma. Lo studio ha utilizzato i dati dei registri InterTAK e SPUM-ACS raccolti tra il 2011 e il 2023.
Lo studio su oltre 3.600 pazienti
Il modello è stato elaborato su 1.823 persone: 1.754 con sindrome coronarica acuta e 69 con Takotsubo. È stato poi verificato su un gruppo indipendente di 1.792 pazienti, dei quali 77 con Takotsubo e 1.715 con una vera sindrome coronarica acuta.
I campioni di sangue erano stati raccolti all’arrivo in ospedale, prima della coronarografia. I ricercatori hanno analizzato 19 biomarcatori collegati al danno e allo stress del miocardio, all’infiammazione, alla funzione renale, al metabolismo dei grassi, alla vasocostrizione e all’instabilità delle placche aterosclerotiche.
Una procedura di selezione assistita dall’apprendimento automatico ha individuato i fattori più informativi. Il risultato finale non è però una “scatola nera” affidata interamente all’intelligenza artificiale: i cinque elementi selezionati sono stati inseriti in un modello statistico trasformato in un punteggio clinico interpretabile.
Il primo elemento è il sesso femminile, coerente con la netta prevalenza della Takotsubo tra le donne. Nei due gruppi studiati, infatti, le donne rappresentavano rispettivamente il 91,3% e il 85,7% dei casi.
Gli altri quattro segnali arrivano dal sangue.
Il più noto è il NT-proBNP, sostanza liberata quando le pareti dei ventricoli sono sottoposte a forte tensione. Nella Takotsubo può aumentare molto perché il ventricolo si dilata e perde improvvisamente efficienza, configurando una vera sindrome acuta da insufficienza cardiaca.
Il secondo è il colesterolo Ldl. Valori più elevati si associano maggiormente alla malattia aterosclerotica e quindi alla possibilità che il dolore dipenda dalla rottura di una placca coronarica. Nei pazienti con Takotsubo, invece, l’Ldl risultava mediamente più basso.
Le due proteine che separano stress e aterosclerosi
I segnali più interessanti sono PAM e sLOX-1. Non sono due marcatori normalmente richiesti in pronto soccorso e proprio qui si concentra la novità, ma anche il principale ostacolo all’applicazione immediata del test.
La sLOX-1 è la forma solubile di un recettore espresso dall’endotelio e presente nelle aree più instabili delle placche aterosclerotiche. Nel gruppo con sindrome coronarica acuta i suoi livelli erano nettamente superiori: nella coorte iniziale la mediana era di 38 picogrammi per millilitro contro 4 nella Takotsubo. Una differenza confermata nel gruppo di validazione, con valori rispettivamente di 33 e 3.
In termini semplici, la sLOX-1 sembra segnalare la presenza del processo vascolare tipico dell’infarto: attivazione dell’endotelio, erosione o rottura della placca. Nella Takotsubo questo percorso biologico è molto meno rappresentato perché il problema principale non nasce dall’aterosclerosi coronarica.
La PAM, acronimo di peptidilglicina alfa-amidante monoossigenasi, racconta invece l’altra faccia della malattia. È un enzima coinvolto nell’attivazione di numerosi peptidi biologici e nei circuiti che regolano attività simpatica, vasocostrizione e risposte all’ansia. I livelli erano più alti nella Takotsubo rispetto alle sindromi coronariche acute.
Il dato rafforza l’ipotesi che la patologia nasca dall’interazione tra cervello, sistema nervoso autonomo, catecolamine, microcircolo e muscolo cardiaco. Non significa che la PAM sia “la causa” della Takotsubo: il lavoro dimostra un’associazione diagnostica, non un rapporto diretto di causa ed effetto. Il marcatore potrebbe però rappresentare la traccia biologica di una risposta simpatica particolarmente intensa.
Cosa significa quel “quasi 90 per cento”
Nella coorte di sviluppo il BioTAK ha raggiunto un’area sotto la curva, o AUC, di 0,97; nella validazione esterna il valore è rimasto elevato, pari a 0,93. È una misura della capacità del modello di distinguere statisticamente le due condizioni, non la percentuale di pazienti diagnosticati correttamente nella pratica quotidiana.
Il punteggio divide i pazienti in tre fasce. Sotto 27 punti la Takotsubo è considerata improbabile; tra 27 e 32 il caso deve essere rivalutato; da 33 punti in su diventa probabile. Con queste soglie l’89,2 per cento delle persone della coorte iniziale è stato collocato nella fascia di bassa o alta probabilità, mentre circa l’11 per cento è rimasto nella zona intermedia.
Un risultato da non tradurre automaticamente in “90 per cento di diagnosi corrette”. Per escludere la Takotsubo, un punteggio inferiore a 27 ha mostrato una sensibilità del 95,7 per cento e un valore predittivo negativo del 99,8 per cento. Per confermarla, invece, una valutazione di almeno 33 punti ha raggiunto una specificità del 99 per cento, ma un valore predittivo positivo del 59,1 per cento.
Solo oltre 36 punti il valore predittivo positivo è salito al 88,9 per cento, con intervalli di confidenza piuttosto ampi. La differenza è importante: il BioTAK appare particolarmente efficace nell’individuare chi molto probabilmente non ha la sindrome, mentre un risultato positivo deve essere interpretato nel contesto clinico.
La coronarografia non va in pensione. Il nuovo punteggio non autorizza a rallentare il percorso dell’infarto. Se il paziente presenta sopraslivellamento del tratto ST, shock, instabilità emodinamica, aritmie pericolose o altri criteri di alto rischio, la coronarografia urgente resta necessaria. Aspettare il risultato di nuovi biomarcatori potrebbe far perdere tempo prezioso per riaprire una coronaria occlusa.
Lo stesso studio indica come possibile campo d’impiego soprattutto i pazienti stabili con una sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento ST e senza caratteristiche di rischio molto elevato. In questa popolazione, frequentemente composta da donne anziane, il punteggio potrebbe aiutare a stabilire se e con quale urgenza procedere all’esame invasivo, integrandosi con ecocardiogramma, andamento della troponina e valutazione clinica.
Un editoriale pubblicato sullo stesso numero dell’European Heart Journal invita inoltre a considerare il peso della probabilità iniziale. Essendo la Takotsubo meno frequente dell’infarto, anche un test molto preciso può produrre risultati positivi che non corrispondono alla diagnosi finale. È la ragione per cui sensibilità e specificità non bastano: contano la prevalenza della malattia e il tipo di pazienti sui quali il test viene applicato.
Resta poi un problema pratico. NT-proBNP e colesterolo Ldl sono già misurabili nei normali laboratori, mentre PAM e sLOX-1 non fanno parte della routine ospedaliera. I metodi sperimentati richiedono attualmente circa tre-cinque ore. Gli autori ritengono possibile trasferirli su piattaforme automatizzate e ridurre i tempi, ma questa fase deve ancora essere completata.
Anche la validazione, pur effettuata su un secondo gruppo di pazienti, deriva da registri strettamente collegati e da una popolazione prevalentemente svizzera. I casi di Takotsubo erano complessivamente 146: un numero rilevante per una patologia non comune, ma ancora limitato per verificare con precisione il comportamento del punteggio negli uomini, nei giovani e nei diversi sottotipi della sindrome.
Il BioTAK apre dunque una strada, non chiude la diagnosi. Suggerisce che la Takotsubo possiede una firma biologica diversa dall’infarto: meno segni di instabilità aterosclerotica, più tracce di stress ventricolare e attivazione neurovegetativa. Prima di cambiare i protocolli dei pronto soccorso serviranno però studi in altri Paesi e una prova decisiva: dimostrare che usare il punteggio riduca davvero gli esami invasivi senza aumentare il rischio di lasciare senza trattamento un infarto autentico.