Due persone ricevono la stessa diagnosi di fegato grasso: la prima può conviverci per anni senza conseguenze rilevanti, la seconda sviluppare infiammazione, cicatrici e, nei casi estremi, aver bisogno di un trapianto. Com’è possibile? Una risposta sorprendente arriva da uno studio pubblicato il 2 settembre su Nature Communications: quella che indichiamo con un’unica sigla potrebbe non essere una sola malattia, bensì una famiglia di condizioni differenti, accomunate dall’accumulo di grasso nel fegato ma spinte da rischi assai diversi.
La sigla è MASLD, malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, denominazione che ha sostituito la precedente “steatosi epatica non alcolica”. Riguarda chi presenta grasso nel fegato insieme ad almeno un fattore di rischio cardiometabolico e interessa oltre il 30 per cento della popolazione mondiale. Una diffusione enorme, dunque, dietro la quale potrebbe nascondersi un mosaico clinico: stessa etichetta sulla cartella, meccanismi e destini non necessariamente uguali.
I ricercatori della Mayo Clinic e della Virginia Tech hanno esaminato le cartelle cliniche raccolte nel tempo e i dati genetici di oltre 9.600 persone con MASLD, incluse nella Mayo Clinic Biobank e nello studio genomico Tapestry. Hanno quindi impiegato l’“analisi delle classi latenti”, un modello statistico che individua combinazioni ricorrenti fra caratteristiche quali sesso, peso, valori di laboratorio e malattie associate, senza partire da categorie già fissate. Per intenderci, l’algoritmo non ha ricevuto cinque scatole nelle quali sistemare i pazienti: ha osservato quali elementi tendevano a viaggiare insieme e, soltanto dopo, ha ricostruito i gruppi. Ne sono emersi cinque, ritrovati anche in una coorte indipendente.
Il primo gruppo comprendeva persone non obese, ma con una riconoscibile impronta cardiometabolica; il secondo, prevalentemente maschile, mostrava un coinvolgimento più marcato di cuore e reni. Il terzo profilo, soprattutto femminile, riuniva obesità, diabete, apnea notturna e disturbi dell’umore, oltre a un uso più frequente di antidepressivi. A scanso di equivoci, ciò non dimostra che la depressione, gli antidepressivi o il sesso biologico provochino direttamente la steatosi: significa soltanto che queste caratteristiche, nelle cartelle cliniche analizzate, comparivano spesso nella medesima configurazione.
Ma la constatazione più sconcertante riguardava il quarto gruppo. Questi pazienti presentavano relativamente poche malattie metaboliche associate e una minore frequenza di cardiopatia ischemica; a un esame superficiale, insomma, avrebbero potuto sembrare i meno esposti. Erano invece quelli con la più alta frequenza di trapianto di fegato. Secondo l’ipotesi dei ricercatori, una parte del pericolo potrebbe dipendere dalla combinazione di varianti dei geni TM6SF2 e MBOAT7, associate a una maggiore vulnerabilità epatica, e dalla minore presenza di una variante protettiva del gene HSD17B13.
Il quinto gruppo presentava un profilo poligenico di MASH, la forma nella quale all’accumulo di grasso si aggiungono l’infiammazione e il danno delle cellule del fegato. In queste persone risultava maggiore la probabilità di procedere verso la fibrosi avanzata — cioè la formazione estesa di tessuto cicatriziale — e verso l’insufficienza renale acuta. È questo il paradosso decisivo: pochi segnali metabolici visibili non significano necessariamente poco rischio. Peso, glicemia e colesterolo sono come gli indicatori collocati sul quadro di comando: segnalano molto, ma non consentono sempre di vedere che cosa sta accadendo nei circuiti interni. In alcuni pazienti, il patrimonio genetico potrebbe avere un peso ben superiore a quello suggerito dall’aspetto esterno.
Non siamo ancora, tuttavia, davanti a una classificazione pronta per l’ambulatorio. Lo studio è osservazionale e retrospettivo; dipende quindi dalla precisione delle diagnosi registrate, dai dati mancanti e dalle caratteristiche della popolazione assistita dalla Mayo Clinic. Inoltre, un algoritmo può riconoscere cinque configurazioni statistiche senza dimostrare che esistano davvero cinque entità biologiche nettamente separate. Non è un’obiezione puramente teorica: un’altra classificazione della MASLD, valutata nel 2026, ha conservato alcuni grandi profili, ma si è mostrata poco riproducibile quando si trattava di assegnare il singolo paziente a una categoria.
Occorreranno studi prospettici e popolazioni più diverse prima di trasformare questi gruppi in strumenti diagnostici o in criteri per scegliere una terapia. Per ora, l’indicazione pratica è già abbastanza chiara: davanti a un fegato grasso non basta domandare quanto pesi una persona. Bisogna cercare il rischio che porta con sé, valutando soprattutto fibrosi, diabete, salute cardiovascolare e funzione renale. Lo studio è stato finanziato dalla Mayo Clinic; Regeneron ha fornito i dati genetici e due autori hanno dichiarato rapporti economici con diverse aziende farmaceutiche. Le cinque famiglie, se così vogliamo chiamarle, attendono ancora la verifica decisiva.
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Priya T.S., Yan H., Wangensteen K.J. et al., “Subtyping metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease using electronic health record-linked genomic cohorts reveals diverse etiologies and progression”, Nature Communications, 2 settembre 2026. DOI: 10.1038/s41467-026-77410-6.