Utilizzato da decenni come anestetico, un farmaco ben noto ai medici si presenta ora sotto una veste assai diversa: la ketamina potrebbe ridurre rapidamente anche la depressione resistente associata al disturbo bipolare. È un risultato sorprendente, perché proprio su questi pazienti mancavano prove controllate sufficientemente solide; ed è un risultato importante, perché la fase depressiva può impadronirsi di una parte enorme della loro vita, resistendo a un trattamento, poi a un altro, talvolta senza concedere miglioramenti significativi e duraturi.
Gli specialisti parlano, in questi casi, di depressione bipolare resistente, una condizione la cui definizione è stata standardizzata soltanto di recente e che, in termini generali, corrisponde al mancato successo di almeno due terapie farmacologiche adeguate. Sulla depressione maggiore unipolare le proprietà antidepressive, e soprattutto rapidissime, della ketamina erano già sostenute da prove più consistenti; nel disturbo bipolare, invece, gli studi controllati erano pochi e spesso limitati a una sola infusione. Il nuovo studio Ket-BD, pubblicato il 2 settembre su JAMA Psychiatry, ha tentato perciò una verifica più rigorosa.
I ricercatori canadesi hanno coinvolto 68 adulti, di età compresa fra 21 e 65 anni, con disturbo bipolare di tipo I o II e un episodio depressivo moderato o grave che non aveva risposto ad almeno due terapie. I partecipanti sono stati assegnati casualmente a quattro infusioni endovenose di ketamina oppure di midazolam, distribuite nell’arco di due settimane, mentre proseguivano il trattamento stabilizzante dell’umore o antipsicotico già in corso. Nell’analisi principale sono infine entrate 63 persone.
Perché confrontare la ketamina con il midazolam? Il motivo è semplice. Il midazolam è un sedativo che produce effetti avvertibili dal paziente e rende dunque meno facile indovinare quale farmaco sia stato somministrato; funziona, per intenderci, come una falsa chiave abbastanza simile a quella vera da impedire a chi partecipa allo studio di riconoscere subito quale serratura si sta aprendo. È questo un accorgimento essenziale, poiché le sensazioni caratteristiche provocate dalla ketamina possono incrinare il “cieco”, cioè la condizione sperimentale nella quale il paziente non dovrebbe sapere a quale gruppo appartiene.
Al quattordicesimo giorno la differenza era netta: il punteggio MADRS — la Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale, una scala impiegata per misurare la gravità dei sintomi depressivi — risultava mediamente più basso di 7,3 punti nel gruppo trattato con ketamina rispetto a quello che aveva ricevuto midazolam. L’intervallo di confidenza era compreso fra −12,0 e −2,5 punti, mentre il Cohen d, l’indice statistico usato per esprimere l’ampiezza dell’effetto, raggiungeva 0,7: un valore considerato moderato-grande. Non solo. Più di un paziente su tre sottoposto alla ketamina aveva ottenuto una risposta clinica, contro circa il 12 per cento nel gruppo di confronto.
Ma nel disturbo bipolare abbassare la depressione non basta. Occorre verificare che il farmaco, mentre spinge verso l’alto un umore patologicamente depresso, non faccia scattare il meccanismo nella direzione opposta, provocando mania, ipomania, sintomi misti o psicosi. Nel breve periodo seguito dal trial non si sono verificati episodi di mania, ipomania o psicosi, né tentativi di suicidio, in alcuno dei due gruppi; in ciascun gruppo è comparso un caso di sintomi misti sottosoglia. Un segnale rassicurante, dunque, ma confinato a poche settimane e a poche decine di persone.
Da notare, inoltre, che la ketamina non ha preso il posto degli stabilizzatori dell’umore: è stata aggiunta alla terapia di fondo, che i partecipanti hanno continuato regolarmente. Il beneficio antidepressivo era ancora osservabile circa una settimana dopo l’ultima infusione e rafforza ciò che studi precedenti, assai più piccoli, avevano soltanto suggerito. Il suo effetto antidepressivo coinvolgerebbe il sistema glutammatergico, a partire dall’azione sui recettori NMDA e da una serie di modificazioni successive della trasmissione nervosa e della plasticità sinaptica. Il meccanismo esatto non è ancora completamente chiarito, ma segue una via profondamente diversa da quella degli antidepressivi tradizionali. In altre parole, non interviene sulla stessa leva farmacologica: entra nella macchina dell’umore da un altro ingranaggio.
Proprio la rapidità, tuttavia, impone prudenza. Due settimane di trattamento non consentono di stabilire quanto durerà il beneficio, come potrà essere mantenuto e quali conseguenze avranno infusioni ripetute per mesi o anni; né un campione così ridotto permette di escludere eventi avversi rari. Dopo la prima infusione il 47 per cento dei partecipanti aveva riconosciuto correttamente il trattamento ricevuto, una quota vicina a quella prevedibile per puro caso in un confronto fra due gruppi e quindi relativamente rassicurante, sebbene il mantenimento del cieco rimanga uno dei punti più difficili negli studi sulla ketamina.
A scanso di equivoci, si tratta di ketamina endovenosa somministrata in ambiente clinico, non dell’esketamina in spray nasale autorizzata in Europa per alcune forme di depressione maggiore resistente. Il trial non consegna ancora una nuova terapia standard ai pazienti con depressione bipolare. Dimostra però qualcosa di più circoscritto e, per chi ha già visto fallire diverse opzioni, tutt’altro che modesto: questa strada merita sperimentazioni più ampie. E soprattutto molto più lunghe.
⸻
Orsini DK, Di Luch S, Tomlinson G, et al. “Serial Ketamine Infusions for Treatment-Resistant Bipolar Depression: A Randomized Clinical Trial”. JAMA Psychiatry, pubblicato online il 2 settembre 2026. DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2026.2658.