Un gruppo di ricercatori cinesi ha trasformato il corpo umano in una piccola fabbrica di cellule terapeutiche: invece di prelevare i linfociti T, modificarli in un laboratorio specializzato, moltiplicarli e infonderli nuovamente, ha consegnato direttamente nell’organismo le istruzioni genetiche necessarie a costruire le CAR-T. Il risultato, descritto in uno studio di fase 1 pubblicato sul New England Journal of Medicine, non dimostra ancora che questa procedura possa curare la sclerosi multipla; mostra però che una terapia cellulare tanto complessa può essere assemblata dentro il paziente anche per affrontare gravi malattie neurologiche autoimmuni. Ed è una differenza straordinaria.
La formulazione sperimentale, denominata JY231, è stata somministrata a 16 persone colpite da gravi malattie neurologiche autoimmuni che non rispondevano alle terapie disponibili; sette avevano una sclerosi multipla progressiva. Normalmente ogni trattamento CAR-T deve essere preparato su misura: si raccolgono le cellule del malato, si trasferisce loro un nuovo programma genetico, le si lascia proliferare e infine le si rimette in circolo. Una lavorazione lenta, costosa e assai complessa, sviluppata contro alcuni tumori del sangue e soltanto in seguito esplorata nelle malattie autoimmuni. Qui, invece, la lunga officina esterna è stata sostituita da una sola infusione pronta all’uso.
Come è stato possibile? Il corriere scelto dagli studiosi è un vettore lentivirale, cioè un veicolo biologico progettato per raggiungere i linfociti T e inserire stabilmente al loro interno il gene di un recettore artificiale. Quel recettore riconosce CD19, una molecola esposta sulla superficie delle cellule B. Per intenderci, il vettore porta il progetto; il linfocita lo incorpora e monta sulla propria superficie una nuova antenna; l’antenna individua le cellule B contrassegnate da CD19 e la cellula riprogrammata le elimina. Le CAR-T, insomma, non arrivano già costruite: si formano nel sangue.
Il bersaglio è il medesimo sfruttato da diverse CAR-T oncologiche, ma è diverso il nemico. Nelle malattie studiate non si tenta di distruggere un tumore, bensì di rimuovere popolazioni immunitarie che producono autoanticorpi, presentano antigeni ai linfociti e continuano ad alimentare l’infiammazione nei tessuti. L’ambizione è ben maggiore di una soppressione temporanea delle difese: si vorrebbe cancellare una parte della memoria patologica e permettere al sistema immunitario di ricostituirsi con un comportamento meno aggressivo. È il cosiddetto “reset immunitario”. Affascinante, senza dubbio; ma per ora ancora da provare nella sua durata.
Un dato, intanto, appare netto: in tutti i 16 partecipanti, dopo l’infusione, si sono formate cellule CAR-T ed è stata ottenuta una completa deplezione delle cellule B. Sono stati riferiti anche primi segnali clinici favorevoli nelle diverse patologie; nella miastenia gravis, per esempio, è diminuito sensibilmente il punteggio con cui si misura la gravità della debolezza muscolare, mentre nei pazienti con sclerosi multipla progressiva le valutazioni eseguite nei mesi successivi hanno mostrato indicazioni incoraggianti. Ma non è tutto — o, meglio, non è ancora questo il punto decisivo. Come ha rilevato Nature, la vera novità consiste nell’aver rimosso sperimentalmente uno dei maggiori ostacoli alla diffusione delle CAR-T: la necessità di fabbricarle una per una fuori dal corpo.
Occorre tuttavia non confondere una prova di fattibilità con una prova di guarigione. Il campione comprendeva appena 16 persone, affette da malattie differenti, e mancava un gruppo di controllo con cui confrontare i risultati: non si può dunque parlare di remissione certa, né stabilire per quanto tempo dureranno gli eventuali benefici. Anche la sicurezza impone osservazioni prolungate, perché il vettore lentivirale integra stabilmente l’informazione genetica nelle cellule e bisognerà escludere modifiche indesiderate, attività contro bersagli non previsti e complicanze tardive. Le CAR-T, inoltre, possono provocare infezioni, tossicità neurologica e sindrome da rilascio di citochine, una reazione infiammatoria sistemica che nei casi più gravi può diventare pericolosa per la vita.
La prudenza non è formale. Negli stessi giorni Novartis ha sospeso otto studi riguardanti una diversa CAR-T anti-CD19 per malattie autoimmuni, dopo tre decessi associati a una grave reazione immunitaria; Bristol Myers Squibb ha fermato precauzionalmente altri trial in seguito a eventi infiammatori. Prodotti e procedure sono differenti da JY231, e sovrapporne automaticamente i rischi sarebbe scorretto. Il segnale, però, obbliga ad alzare l’asticella dei controlli. Per ora non è stato dimostrato che le CAR-T costruite nell’organismo curino la sclerosi multipla; è stato dimostrato che la fabbrica personalizzata potrebbe, un giorno, essere racchiusa in un’infusione. Se studi più ampi e controllati ne confermeranno efficacia e sicurezza, non cambierà soltanto la terapia: cambierà il modo stesso di produrla.
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Cheng YH, Shang K, Qin C, et al. Lentiviral In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy in Neurologic Autoimmune Disorders. New England Journal of Medicine. 2026;395(9):926-929. doi: 10.1056/NEJMc2603114.