Uno studio coordinato tra Napoli e Caserta individua nel D-aspartato un possibile regolatore delle prime fasi dello sviluppo cerebrale. Quando la molecola viene eliminata nei topi, diminuiscono numerose proteine coinvolte nella comunicazione tra neuroni. Ma non è ancora una terapia e i risultati non possono essere trasferiti direttamente all’uomo
Esiste una fase brevissima nella quale il cervello sembra particolarmente sensibile alla presenza di una piccola molecola naturale. Si chiama D-aspartato, è un amminoacido prodotto dall’organismo e raggiunge le concentrazioni più elevate durante la vita prenatale e nei primi giorni dopo la nascita.
Una ricerca italiana mostra ora che la sua funzione potrebbe essere molto più importante di quanto si pensasse. La riduzione del D-aspartato nel cervello dei topi appena nati modifica infatti l’espressione di centinaia di proteine, molte delle quali partecipano alla formazione delle sinapsi, alla crescita degli assoni e alla comunicazione basata sul glutammato.
Una parte di queste proteine è già stata associata, attraverso precedenti ricerche genetiche e molecolari, ai disturbi dello spettro autistico e alla schizofrenia.
Lo studio, pubblicato su Cellular and Molecular Life Sciences, è stato condotto da ricercatori dell’Università Federico II, del Ceinge Biotecnologie Avanzate di Napoli, dell’Università della Campania Luigi Vanvitelli, del Cnr, dell’Università di Torino e dell’Irccs Neuromed di Pozzilli. Il lavoro è stato coordinato da Alessandro Usiello e Angela Chambery, con Francesco Errico e Rosita Russo primi autori.
Il D-aspartato, messaggero dei primi giorni di vita
Il D-aspartato non va confuso con il più comune L-aspartato, uno degli amminoacidi utilizzati dall’organismo. Nel cervello svolge una funzione “neuroattiva”: può stimolare i recettori NMDA e mGlu5, due snodi fondamentali della trasmissione glutammatergica.
Il glutammato è il principale neurotrasmettitore eccitatorio del sistema nervoso. Durante lo sviluppo non serve soltanto a trasmettere segnali, ma contribuisce a guidare la proliferazione, la migrazione e la maturazione dei neuroni, la costruzione delle connessioni e la selezione delle sinapsi destinate a rimanere.
La presenza del D-aspartato segue una traiettoria molto particolare. È abbondante nel cervello prima della nascita e nelle prime fasi della vita, poi diminuisce rapidamente quando comincia a essere prodotto l’enzima D-aspartato ossidasi (DDO), indicato con la sigla DDO, che lo degrada.
Questa precisa successione temporale ha fatto ipotizzare che la molecola partecipi a una sorta di “finestra di programmazione” del cervello.
Il modello utilizzato dai ricercatori
Per verificare questa ipotesi, gli scienziati hanno studiato topi geneticamente modificati nei quali l’enzima DDO viene espresso già durante la vita prenatale. Il risultato è una eliminazione pressoché completa del D-aspartato cerebrale fin dalle prime fasi dello sviluppo.
Il modello ha consentito di isolare l’effetto della molecola: gli altri amminoacidi esaminati, tra cui glutammato, glutammina, Gaba, D-serina, glicina e taurina, non mostravano differenze significative rispetto agli animali di controllo.
I ricercatori hanno quindi analizzato il proteoma, ossia l’insieme delle proteine presenti nel cervello, al terzo, settimo e quattordicesimo giorno dopo la nascita. È stata impiegata una tecnica quantitativa avanzata basata su marcatura isotopica e spettrometria di massa ad alta risoluzione.
Complessivamente sono state identificate e quantificate 2.594 proteine.
L’effetto si concentra al terzo giorno
Il dato più interessante riguarda il momento nel quale compaiono le alterazioni. Delle 295 proteine che mostravano variazioni di almeno 1,3 volte, 288 risultavano modificate al terzo giorno di vita.
Al settimo e al quattordicesimo giorno le differenze erano invece molto più limitate. Ciò suggerisce che l’azione del D-aspartato non sia continua, ma si concentri in una finestra postnatale molto stretta, quando le reti nervose stanno attraversando una fase di rapida organizzazione.
Tra le funzioni maggiormente interessate figurano:
formazione e organizzazione delle sinapsi;
crescita degli assoni;
trasporto lungo i microtubuli;
organizzazione del citoscheletro neuronale;
regolazione dei recettori dei neurotrasmettitori;
trasmissione glutamatergica;
maturazione delle connessioni nervose.
Il citoscheletro non è una semplice impalcatura. Permette ai neuroni di assumere la propria forma, allungare gli assoni, costruire le ramificazioni dendritiche e trasportare molecole fino alle sinapsi. Una sua alterazione nelle prime fasi della vita può quindi ripercuotersi sull’intera architettura delle reti cerebrali.
Le proteine diminuite nelle sinapsi
Nel cervello privo di D-aspartato erano ridotte nove proteine appartenenti alla via della sinapsi glutamatergica. Tra queste figurano componenti fondamentali dei recettori NMDA e AMPA, come GluN1, GluA3 e GluA4, insieme alle proteine Homer1 e Homer3, che contribuiscono a organizzare la struttura molecolare della sinapsi.
Risultavano coinvolti anche VGLUT1, trasportatore che permette di accumulare il glutammato nelle vescicole destinate al rilascio, e GAD1, enzima necessario per trasformare il glutammato in GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio.
Il dato suggerisce quindi un possibile effetto non soltanto sui segnali eccitatori, ma anche sull’equilibrio tra eccitazione e inibizione. Un equilibrio particolarmente delicato durante la costruzione del cervello.
Tra le proteine modificate compaiono inoltre molecole implicate nella migrazione neuronale, nella formazione della mielina, nella crescita delle spine dendritiche e nella plasticità sinaptica, come CNTNAP1, ICAM5, SYNGR1, PTK2B, RASGRF2, TUBB4A e MAPT, la proteina tau.
Il collegamento con autismo e schizofrenia
Confrontando i risultati con le banche dati disponibili, gli autori hanno individuato 15 proteine modulate dal D-aspartato precedentemente associate ai disturbi dello spettro autistico e 21 associate alla schizofrenia.
Nove formavano una firma comune ai due gruppi di patologie: SLC17A7, GRIA3, FXR1, GRIN1, MAPT, HOMER1, MAOB, CNNM2 e GAD1. Nel modello sperimentale erano tutte ridotte al terzo giorno di vita.
Questo non significa che una carenza di D-aspartato provochi autismo o schizofrenia. Le due condizioni derivano dall’interazione complessa tra varianti genetiche, sviluppo cerebrale e fattori ambientali. Il risultato indica, più prudentemente, che il metabolismo del D-aspartato può interferire con alcune delle stesse reti molecolari coinvolte in questi disturbi.
Gli studiosi hanno cercato anche un riscontro nei dati umani. Analizzando una rete di coespressione ricavata da 544 esperimenti sul tessuto cerebrale, hanno trovato nove geni la cui attività risulta inversamente correlata a quella di DDO e che corrispondono a proteine diminuite nei topi privati del D-aspartato. L’intersezione è risultata statisticamente significativa.
Quattro geni confermano il segnale
Per capire se le differenze osservate nelle proteine partissero già dall’attività dei geni, il gruppo ha analizzato l’RNA cerebrale.
Al terzo giorno risultavano significativamente ridotti quattro geni: GRIN1, HOMER3, SYNGR1 e IQSEC1. Al quattordicesimo giorno, invece, le differenze non erano più presenti.
Il risultato rafforza l’ipotesi di un effetto temporalmente circoscritto del D-aspartato sia sui processi di trascrizione sia sulla produzione delle proteine. Questa finestra potrebbe coincidere con una fase decisiva nella maturazione dei recettori NMDA e delle funzioni cognitive.
Una nuova terapia? È troppo presto
La ricerca non dimostra che assumere D-aspartato possa prevenire o curare autismo, schizofrenia o altri disturbi neuropsichiatrici. L’esperimento è stato condotto su topi geneticamente modificati e ha analizzato il cervello intero, comprendendo anche il cervelletto.
Non sono state inoltre valutate separatamente le differenze tra maschi e femmine né è possibile stabilire quali specifiche regioni cerebrali siano maggiormente sensibili alla molecola.
I prossimi studi dovranno verificare se la somministrazione di D-aspartato nella corretta finestra temporale riesca a normalizzare le proteine alterate e a correggere le anomalie metaboliche, anatomiche e comportamentali già riscontrate in questo modello animale. Sarà necessario anche comprendere se nei pazienti cambino soltanto i livelli di D-aspartato oppure anche la quantità e l’attività dell’enzima DDO.
L’obiettivo più vicino non è dunque un integratore o un nuovo farmaco, ma l’identificazione di un meccanismo. Il metabolismo del D-aspartato potrebbe diventare uno strumento per studiare come si costruiscono le sinapsi, perché alcune traiettorie dello sviluppo cerebrale si modificano e se da questa firma molecolare possano emergere, in futuro, biomarcatori o bersagli terapeutici.
La scoperta italiana aggiunge così un nuovo tassello a una delle domande più difficili delle neuroscienze: come una variazione biochimica limitata ai primissimi giorni di vita possa lasciare un’impronta duratura sull’organizzazione e sul funzionamento del cervello.
Fonte scientifica: Francesco Errico, Rosita Russo e collaboratori, “Free D-aspartate modulates the expression of proteins linked to schizophrenia and autism spectrum disorder during early postnatal life”, Cellular and Molecular Life Sciences