La chemioterapia non si limita a uccidere le cellule tumorali. In alcuni casi può anche cambiare profondamente quelle che sopravvivono, inducendole a mostrare più chiaramente la propria identità al sistema immunitario.
È il meccanismo individuato nella leucemia mieloide acuta da uno studio coordinato dall’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano e pubblicato su Nature Communications. Al centro della ricerca vi è la senescenza cellulare, una particolare risposta allo stress provocato dal trattamento: la cellula smette di moltiplicarsi, ma non muore e continua a essere metabolicamente attiva.
Nei campioni che sviluppavano maggiormente questa condizione, le cellule leucemiche aumentavano sulla propria superficie le molecole HLA, una sorta di “vetrina molecolare” attraverso la quale vengono esposti frammenti proteici. È proprio leggendo queste informazioni che i linfociti T possono individuare una cellula anomala e attivarsi contro di essa.
La scoperta non indica ancora una nuova terapia disponibile, ma suggerisce che la risposta alla chemioterapia potrebbe avere anche una componente immunologica, diversa da paziente a paziente.
Una leucemia aggressiva e molto eterogenea
La leucemia mieloide acuta, o LMA, è un tumore del sangue caratterizzato dall’accumulo nel midollo osseo e nel circolo sanguigno di cellule mieloidi immature, chiamate blasti. Queste occupano progressivamente lo spazio necessario alla normale produzione di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine.
La malattia può comparire a qualsiasi età, ma colpisce più frequentemente le persone anziane. In Italia si stimano ogni anno circa 50 nuovi casi per milione di abitanti. A livello mondiale, le analisi basate sul Global Burden of Disease 2021 indicavano circa 145 mila nuove diagnosi in un anno.
Negli ultimi tempi la conoscenza delle alterazioni genetiche e molecolari della LMA ha permesso di distinguere sottotipi differenti e di introdurre diversi trattamenti mirati. Per molti pazienti, tuttavia, la chemioterapia continua a rappresentare una parte fondamentale della cura e, quando indicato, può essere seguita dal trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche.
Uno dei problemi maggiori resta la possibilità che alcune cellule leucemiche resistano ai trattamenti, persistano nell’organismo e contribuiscano alla recidiva. Comprendere che cosa accada a queste cellule dopo la terapia è dunque essenziale.
Lo studio sui campioni dei pazienti
Il gruppo coordinato da Raffaella Di Micco, responsabile dell’Unità di Senescenza nell’invecchiamento delle cellule staminali, differenziazione e cancro dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica, ha analizzato campioni ottenuti da 21 pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, non ancora sottoposti a chemioterapia.
Le cellule sono state esposte in laboratorio alla citarabina, uno dei farmaci chemioterapici comunemente impiegati contro questa leucemia. La risposta non è stata uguale in tutti i campioni.
In 15 casi su 21 una quota delle cellule sopravvissute ha sviluppato caratteristiche compatibili con una marcata senescenza. Questi campioni sono stati definiti “senescence high”. Negli altri sei, classificati come “senescence low”, il fenomeno è risultato molto meno evidente.
È una distinzione importante. La senescenza, infatti, non equivale né alla morte né alla semplice quiescenza della cellula. La proliferazione si arresta generalmente in modo stabile, mentre cambiano l’attività di numerosi geni, il metabolismo e la comunicazione con l’ambiente circostante.
Le cellule diventano più visibili ai linfociti T
Nei campioni ad alta senescenza la chemioterapia ha attivato programmi molecolari collegati all’infiammazione e agli interferoni. Contemporaneamente è aumentata sulla superficie delle cellule leucemiche la presenza delle molecole HLA di classe I e II.
L’effetto non era soltanto teorico. Negli esperimenti di co-coltura, nei quali le cellule leucemiche sono state messe a contatto con i linfociti T dello stesso paziente, quelle ad alta senescenza trattate con citarabina hanno stimolato maggiormente la proliferazione sia dei linfociti T CD4+ sia dei CD8+.
Quando gli scienziati hanno bloccato sperimentalmente le molecole HLA, l’attivazione dei linfociti è diminuita. Questo passaggio ha permesso di collegare la maggiore risposta immunitaria proprio all’aumento della capacità delle cellule leucemiche di esporre i propri antigeni.
«La senescenza indotta dalla terapia non è semplicemente uno stato in cui la cellula leucemica smette di proliferare», spiega Di Micco. «In alcuni campioni modifica anche il dialogo tra tumore e sistema immunitario, aumentando la capacità delle cellule leucemiche di presentare antigeni e di essere riconosciute dai linfociti T».
La ricercatrice invita però alla cautela: non tutti i campioni hanno reagito allo stesso modo. Ed è proprio questa variabilità uno degli aspetti centrali della scoperta.
Il “freno” epigenetico che nasconde la leucemia
Per comprendere perché alcune cellule diventassero più riconoscibili e altre rimanessero relativamente nascoste, gli studiosi hanno esaminato i meccanismi epigenetici. Sono sistemi capaci di aumentare o ridurre l’attività dei geni senza cambiare la sequenza del DNA.
L’attenzione si è concentrata sul complesso proteico PRC2 e, in particolare, su EZH2, uno dei suoi componenti fondamentali. Nei campioni a bassa senescenza, questo sistema repressivo risultava maggiormente attivo già prima della chemioterapia.
Alcuni geni coinvolti nella risposta immunitaria rimanevano così “frenati”: dopo il trattamento, le cellule aumentavano meno le molecole HLA e continuavano a essere meno visibili ai linfociti.
«Ciò può contribuire a spiegare perché, dopo la chemioterapia, queste cellule aumentino meno l’espressione delle HLA e rimangano meno riconoscibili da parte del sistema immunitario», chiarisce Simona Fusco, co-prima autrice dello studio.
Il test con un farmaco che agisce su EZH2
I ricercatori hanno quindi provato a rimuovere almeno in parte questo blocco. In laboratorio hanno trattato le cellule “senescence low” con tazemetostat, un farmaco inibitore di EZH2 già autorizzato per specifiche indicazioni oncologiche.
Il trattamento ha ridotto il freno epigenetico nelle regioni del DNA coinvolte nella risposta immunitaria e infiammatoria. Sono quindi aumentate le molecole HLA di classe I e II e le cellule leucemiche sono diventate più capaci di stimolare la proliferazione dei linfociti T CD4+ e CD8+.
Questo risultato non significa che tazemetostat possa già essere aggiunto alla chemioterapia dei pazienti con leucemia mieloide acuta. L’esperimento è stato condotto in laboratorio e dovrà essere confermato attraverso ulteriori studi preclinici e, successivamente, sperimentazioni cliniche progettate per valutarne sicurezza ed efficacia.
Fornisce però una prova di principio: in alcune leucemie potrebbe essere possibile intervenire sui meccanismi epigenetici per rendere le cellule malate più riconoscibili dal sistema immunitario.
Verso terapie costruite sulla risposta del singolo paziente
Una delle prospettive più interessanti riguarda l’impiego della senescenza come biomarcatore. Misurare la capacità delle cellule leucemiche di entrare in questo stato potrebbe aiutare a distinguere i pazienti nei quali la chemioterapia produce una maggiore esposizione immunologica del tumore da quelli nei quali tale risposta resta debole.
In futuro, questa informazione potrebbe orientare lo studio di combinazioni fra chemioterapia, farmaci epigenetici e immunoterapie basate anche su linfociti T ingegnerizzati. Si tratta, per ora, di una direzione di ricerca e non di un protocollo già applicabile.
«Il prossimo passo sarà capire se la capacità delle cellule leucemiche di entrare in senescenza possa diventare un biomarcatore», sottolinea Di Micco. «Vogliamo inoltre approfondire la possibilità di combinare la chemioterapia con immunoterapie a base di cellule T ingegnerizzate e/o farmaci capaci di agire sui meccanismi epigenetici che regolano la visibilità delle cellule leucemiche».
Saranno necessari campioni più numerosi, modelli preclinici e studi clinici dedicati. I dati disponibili derivano infatti da 21 pazienti e descrivono ciò che avviene nelle prime fasi successive all’esposizione alla chemioterapia.
La senescenza ha anche un volto meno favorevole
La scoperta non deve portare a considerare la senescenza cellulare sempre positiva. Nel breve periodo l’arresto della proliferazione può contribuire a contenere il tumore e, come mostra lo studio, aumentare la sua riconoscibilità immunitaria.
Se le cellule senescenti non vengono eliminate e persistono a lungo, tuttavia, possono rilasciare sostanze infiammatorie e modificare l’ambiente circostante. In determinate condizioni questo stato può favorire resistenza ai trattamenti o progressione della malattia.
La senescenza appare quindi come un processo ambivalente: può bloccare la crescita e richiamare l’attenzione del sistema immunitario, ma la sua persistenza può produrre conseguenze differenti. La sfida sarà capire come sfruttarne la finestra favorevole e, se necessario, eliminare successivamente le cellule rimaste.
Il valore del nuovo lavoro consiste proprio nell’aver mostrato che la chemioterapia non produce soltanto una selezione tra cellule morte e cellule resistenti. In una parte delle leucemie modifica anche il modo in cui il tumore viene visto dalle difese dell’organismo. Una trasformazione invisibile a occhio nudo, ma potenzialmente decisiva per disegnare in futuro trattamenti più personalizzati.