Un gruppo internazionale coordinato dalla Duke University ha individuato nel carcinoma della prostata dei fumatori attivi alcune caratteristiche molecolari sorprendentemente diverse da quelle osservate negli ex fumatori e negli uomini che non hanno mai fumato. Non si tratta ancora della prova che il tabacco produca una particolare forma di tumore prostatico; ma il sospetto, sostenuto dall’analisi genomica di una vasta coorte di pazienti, è che il fumo possa accompagnarsi non soltanto a recidive, metastasi e mortalità più elevate, bensì anche a precise alterazioni delle cellule tumorali.
Il rapporto tra sigarette e carcinoma prostatico, del resto, è meno immediato di quello ormai accertato per i tumori del polmone o della vescica. La domanda decisiva non è soltanto se il fumatore abbia maggiori probabilità di ammalarsi, ma che cosa avvenga dopo la comparsa della malattia. Per rispondere, almeno in parte, i ricercatori hanno utilizzato il database PROMISE, incrociando la storia del consumo di tabacco con il sequenziamento genomico — cioè la lettura delle alterazioni presenti nel patrimonio genetico del tumore — di 2.353 uomini: circa l’8 per cento fumava ancora, il 39 per cento aveva smesso e il 52 per cento non aveva mai fumato.
È questo il passaggio importante. Gli studi precedenti avevano già mostrato un’associazione fra fumo attivo e prognosi peggiore; ora, invece di limitarsi a misurare quanto a lungo vivono i pazienti, si è aperta la scatola delle cellule malate per esaminarne gli ingranaggi. E i primi dati clinici confermano che la differenza non è trascurabile: i fumatori attivi erano mediamente più giovani, presentavano più spesso metastasi o interessamento dei linfonodi già al momento della diagnosi e avevano ricevuto meno frequentemente un precedente trattamento locale.
Nell’analisi illustrata all’ASCO prima della pubblicazione definitiva, la sopravvivenza complessiva mediana dalla diagnosi risultava pari a 99,9 mesi nei fumatori attivi, contro 137 mesi negli ex fumatori e 139,4 mesi in coloro che non avevano mai fumato. Nel lavoro sottoposto a revisione scientifica e pubblicato su Prostate Cancer and Prostatic Diseases, il confronto principale conferma una sopravvivenza peggiore nei fumatori attivi, con un hazard ratio di 1,42; soprattutto, l’associazione rimane significativa anche dopo le correzioni statistiche per le diverse caratteristiche della malattia. A scanso di equivoci, ciò non significa che il fumo spieghi da solo ogni differenza di sopravvivenza; significa, però, che il segnale non scompare neppure tenendo conto del fatto che molti fumatori giungevano alla diagnosi in condizioni più avanzate.
Ma non è tutto. In un gruppo di pazienti con carcinoma metastatico ancora sensibile alla modulazione della via androgenica — il sistema di segnali ormonali che alimenta la crescita di molti tumori prostatici — tre geni presentavano alterazioni assai più frequenti fra i fumatori attivi. SPOP era alterato nel 15 per cento di questi ultimi, contro il 6,7 per cento degli ex fumatori e il 3,8 per cento dei mai fumatori; FGFR1 nel 10 per cento, contro lo 0,4 e l’1,1 per cento; ARID1A nel 5,1 per cento, contro il 2,2 e lo 0,4 per cento.
Che cosa fanno questi geni? Per intenderci, la cellula può essere immaginata come un’officina nella quale alcune istruzioni eliminano le proteine non più necessarie, altre trasmettono l’ordine di crescere, altre ancora decidono quali pagine del DNA debbano restare aperte e leggibili. SPOP partecipa al primo meccanismo ed è già noto come uno dei geni ricorrentemente mutati nel carcinoma prostatico; FGFR1 appartiene invece a una rete di segnali che sostiene crescita e sopravvivenza cellulare ed è stata associata anche alla comparsa di forme resistenti alla terapia ormonale; ARID1A regola infine la cromatina, ossia la struttura con cui il DNA viene disposto e reso accessibile alla cellula. Tre funzioni differenti, dunque, ma tutte collocate in punti delicati della macchina tumorale.
Il segnale, tuttavia, non è generale: è selettivo. Alterazioni di geni importanti quali TP53, RB1 e PTEN non risultavano significativamente più frequenti nei fumatori. Né ha trovato conferma un’altra ipotesi esaminata dagli studiosi, secondo la quale il tabacco avrebbe potuto associarsi più spesso alla trasformazione del carcinoma prostatico nella rara e aggressiva forma neuroendocrina.
Qui occorre frenare l’entusiasmo. Lo studio è retrospettivo e osservazionale: può rivelare che il fumo e determinate anomalie genetiche compaiono insieme con maggiore frequenza, ma non può dimostrare che siano state le sigarette a produrre direttamente quelle modificazioni. Inoltre, il risultato molecolare proviene da un sottogruppo assai più ristretto dell’intera coorte, nel quale i fumatori attivi erano soltanto 39. Un numero sufficiente per sollevare una domanda importante, non per pronunciare una sentenza.
Non è stata dunque scoperta, per ora, una “firma genetica del fumatore”, e nessuno di questi dati può già indicare una terapia. Resta però una possibilità sconcertante: nei pazienti che erano fumatori attivi al momento della diagnosi, il carcinoma della prostata potrebbe non limitarsi a comportarsi peggio, ma essere in parte biologicamente diverso. Stabilire se il tabacco contribuisca davvero a costruire tale profilo richiederà conferme indipendenti. È questo il prossimo passo.
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Choi C, Labriola M, Henderson N, et al. Association between smoking, tumor genetics, and outcomes in men with metastatic prostate cancer. Prostate Cancer and Prostatic Diseases. Published 5 September 2026. doi:10.1038/s41391-026-01150-3.