Per decenni parlare di Alzheimer ha significato, soprattutto, registrare i limiti della medicina. Oggi il quadro è cambiato. Non disponiamo ancora di una cura capace di cancellare la patologia o di ripristinare le funzioni cognitive compromesse, ma negli ultimi anni sono arrivati trattamenti che, in una quota di pazienti, ne rallentano la progressione, test del sangue sempre più accurati e linee di ricerca che non si concentrano soltanto sull’amiloide, ma anche sulla proteina tau. La vera discontinuità potrebbe essere soprattutto temporale: intervenire quando la malattia è ancora agli esordi, prima che il danno neuronale diventi diffuso ed irreversibile. Ne parliamo insieme al geriatra Fausto Fantò, già responsabile dell’Unità Alzheimer dell’ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano (To) e autore del libro “L’Alzheimer è donna”.

Le caratteristiche della forma più frequente di demenza

La malattia di Alzheimer, che rappresenta di gran lunga la forma più frequente di demenza, circa il 70% del totale,  è caratterizzata da un processo neurodegenerativo che evolve nel tempo: tra i principali  meccanismi fisiopatologici che sono alla base della  malattia, abbiamo, tra l’altro le placche di amiloide dovute all’accumulo di beta-amiloide  e i grovigli neurofibrillari composti da una una proteina (chiamata Tau), che si aggregano all’interno delle cellule nervose contribuendo alla loro disfunzione.

Questi cambiamenti, come è ormai noto, possono iniziare molti anni prima, addirittura 10-20, dalla comparsa dei primi disturbi di memoria. È proprio questo lungo intervallo silente il bersaglio che la ricerca prova a trasformare da ostacolo in opportunità.

I nuovi farmaci: rallentare, non invertire

La novità più rilevante riguarda l’utilizzo degli anticorpi monoclonali, farmaci che, se somministrati in fase iniziale della malattia sono in grado di rimuovere le placche di amiloide nel cervello e rallentare il declino cognitivo.

Il primo anticorpo monoclonale approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) nel giugno 2021 è stato l’Adacanumab per il trattamento della malattia di Alzheimer. Il farmaco se somministrato nelle fasi iniziali della malattia si è dimostrato in grado di agire sui meccanismi fisiopatologici e quindi di modificare il decorso della malattia stessa, riducendo le placche di amiloide. Gli studi hanno hanno evidenziato che alla riduzione delle placche nel cervello non corrispondeva un miglioramento clinico. Il farmaco non è stato mai approvato né dalla EMA e né dall’AIFA e successivamente (inizio 2024) l’azienda produttrice l’ha ritirato dal mercato (1).

Il secondo farmaco approvato dalla FDA americana nel luglio 2023 è il Lecanemab. Si tratta di un anticorpo monoclonale umanizzato in grado di indurre un’immunizzazione passiva concentrandosi sui depositi proteici del cervello, il cui accumulo è tra le cause della malattia. I dati sono incoraggianti ma non ancora definitivi in quanto rimangono ancora da chiarire gli eventuali effetti collaterali (2), inoltre gli studi clinici hanno mostrato una netta riduzione del declino cognitivo (circa il 43% rispetto al placebo) negli uomini mentre nelle donne l’effetto terapeutico è risultato inferiore e statisticamente meno rilevante (circa il 12%). E’ stato osservato che il rischio di sviluppare la malattia in presenza dell’ApoE-ɛ4 è maggiore nelle donne rispetto agli uomini; le donne con genotipo ɛ4, inoltre, si aggravano più velocemente degli uomini, e presentano più grovigli neurofibrillari e più placche amiloidi a livello cerebrale (3). Dunque le donne, che costituiscono i 2/3 dei malati affetti da malattia di Alzheimer, hanno una minore risposta al farmaco.

La Commissione Europea  per i farmaci (EMA) ha autorizzato il donanemab (4)(5), nel trattamento dei soggetti affetti da malattia di Alzheimer sintomatica in fase iniziale nel settembre del 2025. L’indicazione include dunque pazienti con decadimento cognitivo lieve (MCI) o demenza lieve dovuta ad Alzheimer, con patologia amiloide confermata e che siano eterozigoti o non portatori della variante genetica ApoE.

Lecanemab e Donanemab sono farmaci in grado di agire sul meccanismo biologico (disease-modifying drugs) favorendo la rimozione delle placche amiloidi, quindi farmaci che non agiscono solo sui sintomi (farmaci sintomatici) ma intervengono direttamente sul meccanismo fisiopatologico alla base della patologia, rallentandone o arrestandone la progressione.  

Nell’Unione Europea Lecanemab (Leqembi) e Donanemab (Kisunla) sono indicati in pazienti selezionati con deterioramento cognitivo lieve o demenza lieve dovuta alla malattia di Alzheimer, con amiloide confermata e nessuna o una sola copia del gene APOE ε4. È una precisazione essenziale: non sono medicinali destinati a tutte le persone con demenza e non rappresentano una cura definitiva. Gli studi clinici hanno documentato un rallentamento del declino cognitivo e funzionale rispetto al placebo nelle fasi iniziali della malattia, non un recupero delle abilità perdute. Di conseguenza, la diagnosi tempestiva assume un peso crescente: quando l’efficacia è maggiore nelle primissime fasi, riconoscere tardi la condizione significa rischiare di perdere una finestra terapeutica.

Sicurezza e monitoraggio: il nodo ARIA

Queste terapie richiedono una selezione accurata dei candidati. Sono farmaci che presentano effetti collaterali per cui necessitano di uno screening accurato e un monitoraggio continuo. Tra i principali rischi figurano le ARIA (amyloid-related imaging abnormalities), anomalie rilevabili alla risonanza magnetica che possono manifestarsi come edema cerebrale (ARIA-E) o microemorragie (ARIA- H). Molti episodi sono asintomatici, ma talvolta possono avere rilievo clinico. Il rischio varia anche in funzione del profilo genetico: prima di iniziare il trattamento deve essere fatta una attenta valutazione del rischio. I soggetti portatori di due copie del gene APOE ε4 hanno un rischio di sviluppare edemi ed emorragie gravi. Inoltre la terapia è controindicata nei soggetti in terapia con anticoagulanti e nei soggetti che hanno avuto un pregresso ictus. 

Una recente revisione comprendente 17 studi con oltre 20 mila partecipanti, ha concluso che l’effetto medio degli anticorpi monoclonali a 18 mesi, sul quadro clinico è lieve o assente, mentre aumentano edema e microemorragie. Il dato è discutibile, nello studio sono stati utilizzati tutti gli anticorpi, anche quelli che avevano fallito (6).

Non è, dunque, l’epoca della “pillola miracolosa”, non possiamo dire di avere a disposizione un farmaco in grado di “guarire” dalla malattia di Alzheimer ma le nuove molecole hanno aperto una strada che ci fa guardare al futuro con maggiore speranza. Biomarcatori, genetica, imaging e quadro clinico vanno integrati per stabilire chi può realmente beneficiare di questi trattamenti e con quale profilo di rischio.

La rivoluzione in una provetta: il sangue entra nella diagnostica

Fino a poco tempo fa, la conferma biologica dell’Alzheimer passava soprattutto per la PET cerebrale o per l’analisi del liquido cerebrospinale (CSF) tramite puntura lombare. Oggi il sangue sta acquisendo un ruolo crescente. Nel maggio 2025 la FDA ha autorizzato il primo test ematico a supporto della diagnosi: misura il rapporto tra tau fosforilata p‑tau217 e beta‑amiloide 1‑ 42 ed è destinato a persone di 55 anni e oltre con segni o sintomi compatibili con la malattia. Un punto decisivo: non è un esame da impiegare come screening di massa su individui sani. Il responso va interpretato all’interno di un percorso clinico, insieme ai sintomi, alla valutazione neurocognitiva e ad altri accertamenti. La prospettiva, però, è significativa: una semplice provetta potrebbe ridurre la necessità di procedure più invasive e/o costose e rendere più accessibile l’individuazione della patologia biologica.

p‑Tau217 come sentinella precoce

A luglio di quest’anno, all’Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) di Londra, sono stati presentati dati che rendono il quadro ancora più interessante. In quasi 2.700 adulti cognitivamente sani, seguiti in media per circa 5 anni, livelli molto elevati di p‑tau217 nel sangue si associavano a un rischio nettamente maggiore di sviluppare un deterioramento cognitivo negli anni successivi. Nel sottogruppo con valori particolarmente alti, la probabilità stimata di deficit entro dieci anni raggiungeva circa il 60% con stime aggiornate fino 78% nel lungo periodo (7).

È’ un risultato rilevante, da maneggiare con cautela. Un valore elevato di p‑tau217 non equivale alla certezza di sviluppare l’Alzheimer. Età, genetica, funzione renale, obesità e molti altri fattori influenzano il significato del biomarcatore. Gli stessi autori raccomandano ulteriori studi prima di impiegarlo come strumento predittivo individuale nella popolazione generale. Il futuro, però, appare più definito: si va verso una medicina capace di riconoscere chi sta entrando nella traiettoria biologica della malattia molti anni prima della comparsa dei sintomi.

Dopo l’amiloide, il bersaglio Tau

La beta‑amiloide non è l’unico protagonista della patogenesi. Nel cervello delle persone colpite si accumulano forme anomale di tau, strettamente correlate alla neurodegenerazione e al declino cognitivo. Proprio tau rappresenta una delle frontiere più promettenti. All’AAIC di Londra sono stati presentati i risultati di fase 2 dello studio CELIA su Diranersen, terapia sperimentale a base di oligonucleotidi antisenso (ASO) che mira a ridurre le istruzioni cellulari per produrre la proteina tau. Lo studio, condotto in soggetti con Alzheimer precoce, ha offerto segnali incoraggianti sulla riduzione di tau e sull’andamento clinico a 18 mesi, ritenuti sufficienti per proseguire lo sviluppo. Resta però fondamentale la parola “sperimentale”: diranersen non è approvato per l’Alzheimer e saranno necessari studi di fase 3 più ampi. Se la strategia si confermasse, potrebbe aprirsi l’epoca delle combinazioni terapeutiche: abbattere prima l’amiloide e intervenire su tau in parallelo o in sequenza, attaccando la patologia su più fronti.

Cure più vicine al domicilio

Recentemente la FDA ha autorizzato la somministrazione sottocutanea di lecanemab in pazienti selezionati; la somministrazione sottocutanea del farmaco consente di avviare il trattamento a domicilio senza dipendere esclusivamente dalle infusioni endovenose in ospedale. È un’evoluzione organizzativa, non strettamente farmacologica, ma tutt’altro che marginale: se le terapie modificanti la malattia si diffondessero, alleggerire il carico delle infusioni potrebbe incidere sulla sostenibilità dei percorsi di cura. Resta inteso che modalità d’uso e autorizzazioni differiscono tra Stati Uniti ed Europa e non sono automaticamente sovrapponibili.

Prevenzione: cosa sappiamo davvero

La domanda cruciale resta: si può prevenire l’Alzheimer? La risposta scientificamente corretta è che non esiste un comportamento in grado di garantire l’assenza della malattia. Ciò non significa che siamo impotenti. La Lancet Commission sulla prevenzione della demenza ha individuato 14 fattori di rischio modificabili e stimato che, a livello di popolazione, intervenire su di essi potrebbe teoricamente prevenire o ritardare una quota prossima al 45% dei casi di demenza (8).

Il dato riguarda l’insieme delle demenze, non soltanto l’Alzheimer, e non implica che il 45% del rischio individuale sia azzerabile. Tra i fattori elencati figurano ipertensione, colesterolo LDL elevato, diabete, obesità, fumo, sedentarietà, eccesso di alcol, perdita dell’udito, deficit visivi non corretti, depressione, isolamento sociale, traumi cranici e inquinamento atmosferico, oltre al ruolo dell’istruzione nelle prime fasi della vita. Il messaggio è netto: proteggere il cervello significa spesso proteggere anche cuore, arterie, metabolismo, sensi e relazioni.

La prova degli interventi sullo stile di vita

Nel 2025 lo studio randomizzato U.S. POINTER ha coinvolto 2.111 persone con età tra i 60‑79 anni sani ma con uno stile di vita sedentario, dieta non ottimale o fattori di rischio cardiovascolari. Un confronto di 2 anni tra un programma di intervento sullo stile di vita altamente strutturato e un gruppo con indicazioni generali di autoriduzione. Il programma combinava:

  • attività fisica

  • dieta di tipo MIND

  • stimolazione cognitiva

  • socialità

  • controllo dei fattori cardiovascolari

Dopo due anni, entrambi i gruppi hanno mostrato miglioramenti, ma l’intervento più strutturato e intensivo ha determinato un vantaggio statisticamente superiore sulla funzione cognitiva globale. Non è la prova che quella combinazione impedisca con certezza l’Alzheimer, ma indica che agire contemporaneamente su più abitudini può produrre un beneficio misurabile nei soggetti a rischio. È probabilmente la prevenzione più realistica disponibile oggi; muoversi di più, sedersi di meno, migliorare la qualità della dieta, imparare cose nuove, restare socialmente connessi non sono solo “buoni consigli” ma indicazioni precise per la “salute del nostro cervello” come dimostra la ricerca scientifica.

Cosa possiamo fare subito

Non occorre conoscere il proprio livello di p‑tau217 per iniziare a tutelare il cervello. Tenersi sotto controllo pressione arteriosa, glicemia e colesterolo, non fumare, praticare attività fisica regolare, evitare l’abuso di alcol, coltivare relazioni sociali, correggere quando possibili problemi di udito e vista e mantenere lo stimolo mentale sono azioni coerenti con le evidenze sulla riduzione del rischio. Non ogni dimenticanza è una malattia: smarrire talvolta le chiavi o un nome rientra nel normale invecchiamento del nostro cervello. Diverso è quando i problemi di memoria diventano progressivi e interferiscono con le attività abituali, la gestione del denaro, l’orientamento, il linguaggio o l’autonomia quotidiana: in quel caso è opportuno consultare il medico per valutare eventuali approfondimenti.

Il cambio di paradigma

L’Alzheimer resta una delle sfide più complesse della medicina contemporanea. Ma l’idea che “non c’è nulla da fare” è sempre meno aderente alla realtà. “Oggi – come spiega il dottor Fausto Fantò – possiamo identificare meglio la malattia, in alcuni pazienti rallentarne la progressione e comprendere con maggiore precisione su quali fattori intervenire molto prima dei sintomi. La sfida dei prossimi anni sarà definire quanto precocemente diagnosticare, chi trattare, come rendere sostenibili le nuove terapie e se i farmaci contro amiloide e tau potranno essere combinati per incidere più profondamente sulla storia naturale della patologia“. Nel frattempo, la notizia forse meno appariscente è anche la più utile: il cervello non è separato dal resto del corpo. “Prendersi cura di cuore, pressione, metabolismo, movimento, udito, vista e vita sociale non offre garanzie assolute contro l’Alzheimer, ma rappresenta già una parte concreta della strategia con cui possiamo provare a difendere più a lungo la salute del nostro cervello” conclude il geriatra. 

Fonti-Biografia:

  1. Budd Haeberlein S, Aisen PS, Barkhof F, et al. Two randomizedphase 3 studies of aducanumab in early Alzheimer’s disease. JPrev Alzheimers Dis 2022; 9:197-210

  2. Van Dick CH, Swanson CJ, Aisen P et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease. N Engl J Med.2023; 388:9-21

  3. Gamba P., Età, APOE e Sesso: la triade che predispone all’Alzheimer in Fantò F. (a cura di), L’Alzheimer è donna. Viaggio attraverso una malattia al femminile, Torino, Voglino Editrice, 2024: 39-4

  4. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023; 330 (6): 512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239

  5. Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023; 330 (6): 512-527. doi: 10.1001/jama.2023.13239

  6. Nonino F. et al.Amyloid –beta-targetingmonoclonal antibodies for people whith mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. Cochrane Database<
  7. Buckley RF et al, “Prognostic Value of blood-Based P-Tau 217 level for Progression to Cognitive Imparirment JAMA, 14 July 2026

  8. Commissione Lancet, “Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report”, The Lancet, 2024.