Due grandi studi pubblicati il 7 settembre su Nature Genetics modificano in modo significativo il quadro della sclerosi multipla. Non lo capovolgono: la malattia resta caratterizzata da un attacco infiammatorio contro il sistema nervoso centrale e le cellule immunitarie continuano a occupare una posizione decisiva. Tuttavia, i nuovi dati indicano che la predisposizione genetica potrebbe agire non soltanto sull’intensità dell’aggressione immunitaria, ma anche sulla capacità del cervello di resistere al danno e, almeno in parte, di ripararlo.
Questa distinzione è essenziale. Non è stato individuato “il gene della sclerosi multipla”, perché un gene unico non esiste; né siamo di fronte a un nuovo esame diagnostico. Si tratta invece di una malattia complessa, nella quale numerose varianti genetiche, ciascuna con un effetto limitato, concorrono al rischio insieme ai fattori ambientali. Il valore di questi lavori consiste dunque non nella promessa di una diagnosi immediata, ma nella possibilità di comprendere con maggiore precisione quali cellule trasformino una predisposizione in malattia.
Il primo studio ha esaminato 20.831 persone con sclerosi multipla e 729.220 soggetti di controllo. I ricercatori hanno identificato 236 varianti di suscettibilità esterne alla regione del complesso maggiore di istocompatibilità, un’area del genoma fondamentale per la regolazione della risposta immunitaria; quattro di queste varianti appartengono a loci, cioè posizioni genetiche, mai segnalati in precedenza. Integrando tali risultati con informazioni ottenute cellula per cellula nel sangue e nel cervello, sono stati poi indicati 76 possibili geni causali.
Innanzitutto, le cellule T, protagoniste della risposta immunitaria, conservano il segnale genetico più forte. Sarebbe quindi sbagliato concludere che l’origine immunomediata della sclerosi multipla sia stata ridimensionata. In secondo luogo, però, sette loci sembrano influire sull’espressione di geni specifici nei neuroni inibitori, le cellule che contribuiscono a controllare l’eccitabilità delle reti cerebrali. È questo l’elemento più nuovo: il rischio genetico non appare confinato al sistema che conduce l’attacco, ma raggiunge anche il tessuto chiamato a sopportarne le conseguenze.
Un esempio particolarmente significativo riguarda STAT3, una molecola nota per le sue numerose funzioni immunitarie, ma coinvolta anche nella sopravvivenza e nella riparazione dei neuroni. La variante analizzata è risultata associata, persino in persone senza sclerosi multipla, ad alcune caratteristiche cognitive e all’integrità della sostanza bianca, vale a dire l’insieme delle fibre che collegano differenti aree del sistema nervoso. Nei pazienti è stata inoltre collegata a concentrazioni più elevate nel sangue di neurofilamento leggero, un indicatore di danno neuroassonale.
Che cosa suggeriscono queste associazioni? Non che sia già dimostrato un rapporto semplice e definitivo tra una singola variante e la progressione della malattia. Suggeriscono, piuttosto, un’ipotesi biologica coerente: alcuni geni potrebbero aumentare il rischio da un lato favorendo l’infiammazione e, dall’altro, indebolendo la capacità del sistema nervoso di contenerne gli effetti. Aggressione e resistenza, in altre parole, potrebbero essere due componenti dello stesso processo.
Il secondo studio amplia ulteriormente questa prospettiva, anche perché si basa su popolazioni più numerose e diversificate: una meta-analisi di 29.374 casi e 1.843.563 controlli appartenenti a quattro gruppi ancestrali ha individuato 22 nuovi loci di suscettibilità. Ancora una volta sono emerse soprattutto le cellule T CD4+, comprese diverse popolazioni di T helper, che coordinano la risposta immunitaria, e di T regolatorie, che contribuiscono a limitarla.
Ma la genetica è stata anche sovrapposta alle mappe di oltre 74 mila cellule provenienti da lesioni cerebrali. Sono comparsi così segnali nelle cellule endoteliali, che partecipano alla formazione della barriera emato-encefalica, cioè il sistema di separazione e controllo tra sangue e tessuto nervoso, e negli astrociti, cellule gliali che svolgono funzioni essenziali per l’equilibrio e il sostegno del cervello. Sistema immunitario, vasi, neuroni e glia non possono quindi essere considerati compartimenti indipendenti: appartengono a una rete biologica nella quale il danno si prepara, si propaga e può diventare persistente.
La trascrittomica spaziale, tecnica che consente di osservare dove si attivano determinati programmi genetici all’interno del tessuto, ha aggiunto un’informazione altrettanto importante. Confrontando diverse regioni di lesioni croniche attive e croniche inattive, i ricercatori hanno osservato che il rischio genetico risultava particolarmente arricchito nelle lesioni croniche attive, definite anche “smoldering”: aree nelle quali l’infiammazione persiste lentamente, soprattutto ai margini della lesione, anche quando la fase più evidente dell’attività infiammatoria è trascorsa. Proprio questa infiammazione cronica all’interno del sistema nervoso centrale è considerata uno dei possibili motori dell’accumulo progressivo della disabilità.
Ciò non significa che ogni associazione genetica individuata diventerà un bersaglio terapeutico, né che i risultati possano essere trasferiti subito nella pratica clinica. Occorreranno conferme, studi funzionali e una ricostruzione più precisa dei meccanismi che collegano le varianti alle cellule e le cellule alle diverse fasi della malattia. L’ottimismo, nella ricerca, è utile soltanto quando resta unito al metodo e alla verifica.
Il problema a questo punto è anche organizzativo e scientifico. La ricerca dovrà procedere lungo almeno tre direttrici: continuare a comprendere e controllare la risposta immunitaria; chiarire il ruolo della barriera emato-encefalica, degli astrociti e delle altre cellule del tessuto nervoso; individuare i processi che possono accrescere la resistenza del cervello e limitare il danno neuroassonale. Non solo spegnere l’infiammazione, dunque, ma anche proteggere ciò che l’infiammazione minaccia.
A mio parere, è questa la conseguenza più importante dei due studi. La sclerosi multipla non cessa di essere una malattia immunomediata: viene compresa in modo più completo, come il risultato di un circuito nel quale predisposizione genetica, immunità, vasi cerebrali e vulnerabilità del tessuto nervoso interagiscono. Allargare lo sguardo non significa disperdere gli sforzi, bensì orientare meglio la ricerca. Perché il dovere della medicina non è soltanto contrastare l’attacco, ma costruire conoscenze e cure capaci di preservare, insieme alla funzione, la dignità della persona.
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Zeng L, Khan A, Fitzgerald KC, et al. “Genome-wide association analyses highlight the neuronal contribution to multiple sclerosis susceptibility”. Nature Genetics, 7 settembre 2026. DOI: 10.1038/s41588-026-02731-7.
Fujimoto R, Ogawa K, Namba S, et al. “Multiancestry genome-wide association and multiomics analyses elucidate spatiocellular features of multiple sclerosis genetics”. Nature Genetics, 7 settembre 2026. DOI: 10.1038/s41588-026-02741-5.