Nel testicolo proteggono le cellule germinali, le nutrono e ne guidano la trasformazione in spermatozoi. Nel 2026 una terapia transitoria a RNA messaggero indirizzata alle cellule del Sertoli ha ripristinato la fertilità in un modello murino di infertilità congenita. Organoidi testicolari, analisi di singola cellula e mappe molecolari umane stanno ora rivelando nuovi bersagli contro alcune forme di azoospermia. La strada è quella giusta ma c’è ancora tanta strada da fare e l’applicazione clinica resta ancora lontana.
Sembrano semplici cellule di sostegno quelle del Sertoli ma senza di loro la produzione degli spermatozoi si arresta. Parliamo delle “nutrici” del testicolo: avvolgono le cellule germinali, le riforniscono di energia, ne regolano la maturazione e costruiscono una barriera che le protegge dal sistema immunitario e dalle sostanze circolanti nel sangue. Le ricerche più recenti stanno mostrando che questo scudo non è una parete passiva. È un sistema biologico dinamico, controllato da ormoni, geni, segnali metabolici e continue comunicazioni con le altre cellule del testicolo. Una sua alterazione può contribuire all’infertilità maschile, in particolare all’azoospermia non ostruttiva, la condizione nella quale gli spermatozoi non vengono prodotti oppure sono presenti soltanto in rarissime aree del testicolo.
La novità più promettente arriva da una terapia sperimentale a RNA messaggero che, nei topi, è riuscita a correggere temporaneamente un difetto delle cellule del Sertoli e a riattivare la produzione di spermatozoi.
La barriera che separa il sangue dagli spermatozoi
Le cellule del Sertoli si trovano all’interno dei tubuli seminiferi, le strutture microscopiche nelle quali avviene la spermatogenesi. Si estendono dalla membrana basale fino al lume del tubulo e accolgono cellule germinali in differenti fasi di sviluppo.
Tra cellule del Sertoli adiacenti si formano giunzioni molto strette. Queste costituiscono la barriera emato-testicolare, che divide il tubulo in due compartimenti e controlla il passaggio di molecole, ormoni e cellule immunitarie.
Questa separazione è essenziale perché, durante la pubertà, le cellule germinali sviluppano caratteristiche che il sistema immunitario potrebbe riconoscere come estranee. La barriera contribuisce quindi a impedire una reazione contro gli spermatozoi in formazione.
Non è però completamente impermeabile: deve aprire e riorganizzarsi in maniera coordinata per consentire alle cellule germinali di avanzare verso il lume senza perdere la protezione immunologica.
Le cellule del Sertoli rispondono inoltre all’ormone follicolo-stimolante, FSH, e al testosterone. Producono fattori di crescita, proteine di trasporto, sostanze nutritive e segnali capaci di determinare se una cellula germinale debba maturare, arrestarsi o essere eliminata.
L’RNA messaggero che ha ripristinato la fertilità
Uno degli studi più innovativi del 2026 è stato condotto dalle Università di Kyoto e Tokyo e dal centro di ricerca Riken. I ricercatori hanno utilizzato un modello murino privo di una proteina indispensabile al dialogo tra cellule del Sertoli e cellule germinali.
In questi animali la spermatogenesi si arrestava e i maschi erano sterili. Il gruppo ha somministrato direttamente nei tubuli seminiferi un RNA messaggero progettato per far produrre temporaneamente alle cellule del Sertoli la proteina mancante.
Il trattamento ha permesso la ripresa della spermatogenesi. In cinque campioni su sette sono comparsi spermatidi allungati e alcuni animali hanno prodotto spermatozoi capaci di generare una discendenza.
La scelta dell’mRNA è particolarmente interessante perché l’informazione introdotta nella cellula è transitoria e non viene integrata stabilmente nel DNA. In teoria, ciò potrebbe ridurre il rischio di modificazioni genetiche permanenti e di trasmissione involontaria alla linea germinale.
Il risultato costituisce tuttavia una prova di principio nel topo. Non dimostra che la stessa strategia sia già efficace o sicura nell’uomo. Restano da definire il modo di raggiungere selettivamente le cellule del Sertoli, la durata dell’effetto, le possibili risposte immunitarie e il rischio di alterare cellule germinali destinate alla fecondazione. Studio su Stem Cell Reports
Mini-testicoli capaci di produrre cellule germinali
Un secondo passo avanti riguarda gli organoidi testicolari, strutture tridimensionali coltivate in laboratorio che riproducono alcune caratteristiche del testicolo.
Nel marzo 2026 un gruppo di ricerca ha ottenuto da cellule testicolari neonatali di topo organoidi nei quali si sono ricostituite strutture simili ai tubuli seminiferi, sono maturate le cellule del Sertoli ed è stata mantenuta la produzione di testosterone. Gli organoidi hanno sostenuto la spermatogenesi e generato continuativamente cellule germinali aploidi, cioè con un solo corredo cromosomico, per circa tre mesi. Gli spermatidi rotondi ottenuti sono stati utilizzati sperimentalmente per produrre animali che hanno avuto a loro volta una discendenza fertile fino alla seconda generazione. La scoperta non equivale ad aver prodotto spermatozoi umani in provetta: il sistema deriva da cellule di topo e richiede ancora numerosi controlli genetici ed epigenetici. Offre però una piattaforma preziosa per studiare l’infertilità, valutare la tossicità dei farmaci e cercare molecole capaci di preservare le cellule germinali durante chemioterapia o radioterapia. Ricerca su Nature Communications.
Una nuova molecola nel dialogo tra ormoni e Sertoli
Un atlante multi-omico pubblicato nel 2026 ha analizzato testicoli umani esposti a deprivazione androgenica, combinando sequenziamento dell’RNA, accessibilità della cromatina e localizzazione spaziale delle cellule. La ricerca ha mostrato che, quando viene meno il segnale degli androgeni, le cellule del Sertoli possono perdere parte delle caratteristiche tipiche dell’età adulta e spostarsi verso uno stato più immaturo. È stata inoltre identificata la neuregulina 2 (NRG2) come uno dei segnali prodotti dalle cellule del Sertoli sotto il controllo degli androgeni: negli esperimenti descritti dagli autori questa molecola favoriva la proliferazione degli spermatogoni, le cellule progenitrici dalle quali originano gli spermatozoi. NRG2 non è ancora un farmaco per l’infertilità, ma la scoperta indica uno dei possibili ponti molecolari attraverso i quali il testosterone modifica l’ambiente che circonda le cellule germinali. Studio su Nature Communications.
L’azoospermia vista una cellula alla volta
Le tecniche di sequenziamento a singola cellula consentono oggi di osservare separatamente migliaia di cellule provenienti dallo stesso tessuto. Nel 2025 alcuni ricercatori hanno applicato queste tecnologie a campioni testicolari di uomini con azoospermia ostruttiva e non ostruttiva. Sono state analizzate quasi 24 mila cellule attraverso il profilo dell’RNA e oltre 41 mila mediante lo studio dell’accessibilità della cromatina. I ricercatori hanno riscontrato alterazioni nella maturazione delle cellule del Sertoli e nei segnali scambiati con le cellule germinali durante differenti fasi della spermatogenesi. La ricerca offre nuovi possibili bersagli molecolari, ma presentava un numero ridotto di pazienti: cinque nei principali confronti multi-omici. La valutazione editoriale di eLife ha giudicato preziosi i dati, sottolineando però che alcune conclusioni richiedono conferme più robuste.
Microplastiche, alcol e calore: lo scudo può indebolirsi
La barriera emato-testicolare non protegge da qualsiasi esposizione. Studi cellulari e animali suggeriscono che stress ossidativo, infiammazione, temperature elevate e alcune sostanze ambientali possano alterare le giunzioni tra le cellule del Sertoli. Nel 2026 uno studio sui ratti ha associato l’esposizione orale a microplastiche di polistirene a riduzione del numero e della motilità degli spermatozoi, aumento delle anomalie morfologiche, alterazione degli ormoni sessuali e danni all’architettura testicolare. I ricercatori hanno rilevato anche stress ossidativo, infiammazione e disfunzione mitocondriale. Gli effetti aumentavano con la dose. Si tratta però di risultati ottenuti negli animali: non consentono di stabilire quale esposizione ambientale provochi infertilità negli uomini né di tradurre direttamente le dosi sperimentali nel consumo umano. Studio sperimentale su Scientific Reports.
Anche uno studio del 2025 su cellule del Sertoli di macaco coltivate in laboratorio ha osservato alterazioni della funzione di barriera dopo esposizione all’alcol. Anche in questo caso il dato descrive un possibile meccanismo biologico, non permette da solo di quantificare il rischio nella popolazione.
Dalla diagnosi alle terapie personalizzate
Le cellule del Sertoli potrebbero diventare un nuovo bersaglio terapeutico, ma non tutte le forme di infertilità dipendono da un loro difetto. Se le cellule staminali germinali sono completamente assenti, riparare il microambiente potrebbe non essere sufficiente.
Nella sindrome a sole cellule del Sertoli, o sindrome di Del Castillo, i tubuli seminiferi sono rivestiti dalle cellule di sostegno ma risultano privi, totalmente o quasi, delle cellule germinali. La possibilità di recuperare spermatozoi dipende dalla presenza di piccoli focolai residui di spermatogenesi, ricercabili con tecniche come la micro-TESE.
La prospettiva futura è combinare biopsia testicolare, analisi genetica, mappe di singola cellula e studio delle proteine secrete dalle cellule del Sertoli. In questo modo l’azoospermia potrebbe essere suddivisa non soltanto in base all’aspetto istologico, ma secondo il meccanismo molecolare effettivamente alterato.
Cosa sappiamo e cosa non è ancora dimostrato
Sappiamo che le cellule del Sertoli sono indispensabili per nutrire e proteggere le cellule germinali, mantenere la barriera emato-testicolare e coordinare la spermatogenesi. È inoltre sempre più evidente che alcune forme di infertilità coinvolgono un’alterazione dei segnali prodotti da queste cellule.
Non è ancora dimostrato che terapie a mRNA, trapianti cellulari o organoidi possano ripristinare in modo sicuro la fertilità nell’uomo. I risultati più spettacolari del 2026 sono stati ottenuti nei topi e non devono essere presentati come cure già disponibili.
La novità reale è un’altra: per molto tempo l’attenzione si è concentrata quasi esclusivamente sugli spermatozoi. Ora la ricerca sta scoprendo che, per far ripartire la fertilità, potrebbe essere necessario riparare prima di tutto il loro ambiente protettivo. E al centro di questo ecosistema ci sono proprio le cellule del Sertoli.