I fattori Yamanaka hanno smesso di essere solo materiale da premio Nobel e sono finalmente diventati qualcosa di più concreto. Sapete tutti di cosa parlo? No?
Ci passo su velocemente: Shinya Yamanaka ha scoperto nel 2006 che quattro geni (e le relative proteine specifiche) possono riportare una cellula adulta allo stato embrionale. I loro nomi sono Oct4, Sox2, Klf4, e c-Myc: insieme formano quelli che oggi chiamiamo, giustappunto, fattori Yamanaka. Il problema è che “riportare allo stato embrionale” una cellula significa, al momento, cancellare tutto: la cellula dimentica chi è, cosa fa, dove si trova. E nei test sugli animali, questa cancellazione totale provocava un effetto collaterale tremendo: tumori diffusi. Il quarto gene, c-Myc, era quello più aggressivo.
Forse è per questo che, quando i ricercatori lo hanno tolto dallo spartito, la musica ha iniziato a cambiare.
Tre invece di quattro
Con i soli Oct4, Sox2 e Klf4 si ottiene qualcosa di diverso: una riprogrammazione parziale. Le cellule ringiovaniscono senza perdere identità: un fibroblasto, per dire, rimane fibroblasto, ma con marcatori epigenetici più giovani. È come resettare l’orologio biologico senza cancellare la memoria.
Life Biosciences, l’azienda biotech fondata con il contributo di David Sinclair (di cui abbiamo parlato diverse volte per i suoi studi sulla longevità), ha costruito una terapia su questo principio. Si chiama ER-100 e usa i tre fattori Yamanaka controllati da un antibiotico comune: la doxiciclina.
La riprogrammazione cellulare passa dai laboratori ai trial clinici.Come funziona il trattamento con i tre fattori Yamanaka
Il meccanismo è relativamente semplice, anche se forse non tutti siamo pronti: si iniettano nell’occhio dei vettori virali che contengono i geni per Oct4, Sox2 e Klf4. Questi geni restano spenti: quando però il paziente assume doxiciclina per via orale, i geni si accendono. Le cellule iniziano a produrre le tre proteine corrispondenti (che portano lo stesso nome) e l’epigenoma si ripulisce dai segni dell’invecchiamento.
Quando si smette di prendere l’antibiotico, invece, i geni si spengono di nuovo.
Il protocollo prevede circa due mesi di trattamento. Nei test preclinici su topi e primati non umani questo è bastato per restaurare funzioni visive compromesse, rigenerare nervi ottici danneggiati, migliorare parametri epatici in fegati malati. Gli animali trattati non hanno sviluppato tumori e non hanno mostrato altri effetti collaterali seri.
david sinclairScheda del programma
- Azienda: Life Biosciences
- Terapia: ER-100 (riprogrammazione epigenetica parziale)
- Fattori Yamanaka utilizzati: Oct4, Sox2, Klf4 (3 su 4)
- Controllo: Antibiotico doxiciclina per via orale
- Patologie target iniziali: Glaucoma primario ad angolo aperto (POAG) e neuropatia ottica ischemica anteriore non arteritica (NAION)
- Timeline trial umani: Q1 2026
- TRL: 6-7 (validazione ambiente rilevante → dimostrazione sistema prototipo)
Perché si parte dagli occhi
Life Biosciences ha scelto l’occhio per motivi pratic: l’iniezione intraoculare è una procedura già consolidata per altre terapie. L’occhio è un organo relativamente isolato, quindi più facile da monitorare e meno esposto ad eventuali effetti sistemici indesiderati. E la perdita della vista è una condizione devastante, soprattutto per glaucoma e NAION, patologie che colpiscono principalmente anziani e per cui non esistono cure efficaci.
Ma questo è solo l’inizio: il programma non si ferma all’oftalmologia. Life Biosciences ha presentato dati preclinici anche per ER-300, una terapia simile destinata al fegato. I test su topi con steatoepatite metabolica hanno mostrato miglioramenti significativi nei marcatori di danno epatico. YouthBio Therapeutics, altra azienda del settore, sta sviluppando una terapia con i fattori Yamanaka per l’Alzheimer, con trial previsti entro tre anni.
I primi trial umani inizieranno con patologie oculari legate all’etàCosa cambia rispetto al passato
Negli ultimi vent’anni abbiamo visto decine di promesse anti-invecchiamento naufragare in fase clinica. Resveratrolo, rapamicina, senolitici vari. Alcuni funzionano nei topi, pochi arrivano all’uomo, quasi nessuno mantiene le aspettative iniziali.
I fattori Yamanaka partono da presupposti diversi. Non agiscono su un singolo meccanismo dell’invecchiamento, ma sull’epigenoma: il sistema di interruttori chimici che regola quali geni sono attivi e quali spenti. Con l’età, questo sistema si degrada, ma i fattori Yamanaka possono ripulirlo. In teoria, questo dovrebbe funzionare per molti tessuti e molte patologie.
Il 2026 dirà se la teoria regge il contatto con la realtà. I primi pazienti riceveranno ER-100. Verranno monitorati per mesi. Si misurerà la sicurezza prima dell’efficacia. Se non ci saranno problemi gravi, si passerà a trial più ampi. E se funzionerà davvero, avremo tra le mani qualcosa che fino a poco tempo fa sembrava impossibile: un modo per resettare l’età delle cellule senza distruggerle.
Non so dirvi come finirà questa “guerra” contro il nemico più implacabile che conosciamo, il tempo: ma entro quest’anno forse sapremo se possiamo vincerla.