Dopo anni dominati dalla beta-amiloide, la ricerca sull’Alzheimer prova a colpire direttamente l’altro grande protagonista della malattia: tau. Diranersen, un oligonucleotide antisenso somministrato per via intratecale, riduce alla fonte la produzione della proteina. Nello studio di fase 2 CELIA ha abbassato del 50-65% la tau nel liquido cerebrospinale e ridotto la patologia osservabile alla PET. Sul piano clinico il quadro è più complesso: lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario, ma alla dose più bassa il declino sulla scala CDR-SB è risultato rallentato del 26%. È abbastanza per parlare di una nuova cura? No. Ma potrebbe essere una delle prime prove nell’uomo che modificare direttamente tau può incidere anche sulla traiettoria clinica dell’Alzheimer.

Per capire perché il risultato sia importante bisogna cambiare prospettiva. Per trent’anni buona parte della ricerca sull’Alzheimer ha guardato soprattutto alle placche di beta-amiloide. L’ipotesi era intuitiva: se nel cervello dei malati si accumula una proteina anomala, eliminandola si dovrebbe rallentare la malattia. Da questa strategia sono nati gli anticorpi monoclonali anti-amiloide e farmaci come lecanemab e donanemab. Ma l’Alzheimer ha continuato a mostrare una caratteristica che ne rende difficile il trattamento: non sembra dipendere da un’unica alterazione biologica. La review di Kim e colleghi pubblicata su Frontiers in Pharmacology aveva già messo in discussione l’idea degli anticorpi anti-amiloide come possibile “magic bullet”, sottolineando la necessità di esplorare contemporaneamente tau, neuroinfiammazione, metabolismo e altri bersagli. Ora tau sta passando dal ruolo di biomarcatore e bersaglio sperimentale a protagonista di uno dei risultati clinici più interessanti del 2026.

Tau è una proteina normalmente presente nei neuroni e contribuisce alla stabilizzazione dei microtubuli, strutture fondamentali per il trasporto interno della cellula nervosa. Nell’Alzheimer subisce alterazioni, tende ad aggregarsi e forma i caratteristici grovigli neurofibrillari. La differenza rispetto all’amiloide è importante: le placche di beta-amiloide possono comparire molti anni prima dei sintomi, mentre la diffusione cerebrale di tau presenta una relazione più stretta con neurodegenerazione e declino cognitivo. Semplificando, se l’amiloide può rappresentare una delle scintille iniziali della malattia, tau sembra trovarsi più vicino ai meccanismi attraverso i quali il neurone perde progressivamente la propria funzione.

Ed è qui che entra in scena diranersen, precedentemente indicato come BIIB080. La tecnologia è molto diversa da quella degli anticorpi monoclonali. Diranersen è un oligonucleotide antisenso, o ASO, progettato per riconoscere l’RNA messaggero del gene MAPT, che contiene le istruzioni utilizzate dalla cellula per produrre tau. L’obiettivo non è quindi eliminare soltanto la proteina patologica già formata, ma intervenire a monte riducendone la produzione. In termini semplici, invece di continuare a rimuovere il prodotto finale si prova a chiudere parzialmente il rubinetto alla sorgente.

I primi segnali erano arrivati da uno studio di fase 1b pubblicato su JAMA Neurology nel 2023. In 46 persone con Alzheimer lieve e patologia amiloide confermata, BIIB080 aveva determinato una riduzione dose-dipendente della tau totale e della p-tau181 nel liquido cerebrospinale. Alle dosi più elevate la riduzione della tau totale aveva raggiunto circa il 56% e la PET aveva mostrato una diminuzione degli aggregati neurofibrillari in diverse regioni cerebrali. Era la dimostrazione che nell’uomo è possibile modificare biologicamente tau intervenendo sul suo RNA messaggero. Restava però la domanda decisiva: ridurre tau significa anche rallentare la malattia?

Per rispondere è stato progettato CELIA, studio globale di fase 2, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, durato 18 mesi e condotto su 416 persone con decadimento cognitivo lieve dovuto ad Alzheimer o demenza lieve. Sono stati sperimentati diversi regimi di trattamento e proprio qui è arrivata la sorpresa. Dal punto di vista biologico l’effetto è stato netto: dopo 18 mesi la concentrazione della tau totale nel liquido cerebrospinale era diminuita mediamente del 50-65%. Nel sottostudio PET su 131 partecipanti sono state inoltre osservate riduzioni della patologia tau nelle regioni cerebrali valutate. Non è quindi cambiato soltanto un numero nel liquor: anche l’imaging ha indicato una modificazione del bersaglio patologico.

Il dato che ha acceso maggiormente l’interesse riguarda però il regime da 60 milligrammi ogni sei mesi. Nei 60 partecipanti che lo hanno ricevuto, confrontati con 115 pazienti trattati con placebo, a 18 mesi il peggioramento sulla Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB) è risultato inferiore di 0,54 punti, corrispondenti a un rallentamento relativo del 26%. Segnali ancora maggiori sono comparsi su altre scale: 42% sulla ADAS-Cog13 e 50% sul Mini-Mental State Examination, mentre il beneficio relativo è stato del 30% sulla modified iADRS e del 23% sulla ADCOMS. Sono risultati che fanno intravedere una possibile prova di principio: ridurre direttamente tau potrebbe incidere non soltanto sui biomarcatori ma anche sulla progressione clinica.

C’è però un “ma” fondamentale. CELIA era stato progettato per verificare se aumentando la dose aumentasse anche il beneficio clinico, ma questa relazione dose-risposta non è stata osservata. Anzi, sulla CDR-SB il risultato migliore è comparso proprio con il dosaggio inferiore: con 115 mg ogni sei mesi il rallentamento è stato del 14% e con 115 mg ogni tre mesi del 9%. Lo studio non ha quindi raggiunto formalmente il proprio endpoint primario. Non possiamo ancora affermare che diranersen funzioni né, tanto meno, che sia vicino a diventare una terapia disponibile. Il segnale è promettente, ma dovrà essere confermato su numeri molto maggiori.

Resta inoltre da capire perché la dose inferiore abbia apparentemente funzionato meglio. Tau non è semplicemente una proteina tossica da eliminare: svolge anche funzioni fisiologiche necessarie ai neuroni. Si può ipotizzare che esista un intervallo ottimale nel quale ridurre sufficientemente la tau patologica senza interferire eccessivamente con quella fisiologica, ma è soltanto un’ipotesi. La mancata relazione dose-risposta potrebbe dipendere anche dalle dimensioni dei gruppi, dalla variabilità dei pazienti o da altri fattori statistici e biologici. Sarà la fase 3 a doverlo chiarire.

C’è poi un altro elemento che invita alla prudenza. Dopo 18 mesi non è stata osservata una separazione dal placebo sulla ADCS-ADL-MCI, scala utilizzata per valutare le attività della vita quotidiana, mentre altri domini funzionali della CDR-SB hanno favorito diranersen. Ed è questo il punto decisivo per pazienti e famiglie: non basta ridurre una proteina o rallentare il peggioramento in un test. Bisogna dimostrare che la persona riesca a mantenere più a lungo autonomia, memoria, capacità di conversare, organizzare la giornata e gestire la propria vita. Per stabilirlo serviranno studi più lunghi.

Anche la modalità di somministrazione avrà un peso. Diranersen non è una compressa né un’infusione endovenosa: viene somministrato per via intratecale attraverso una puntura lombare. Con il regime che ha prodotto il segnale clinico migliore la procedura veniva effettuata ogni sei mesi. Gli eventi avversi più frequenti sono stati dolore correlato alla procedura, sindrome post-puntura lombare e stati confusionali, generalmente comparsi nei giorni successivi alla somministrazione e risolti entro una settimana.

Il futuro, tuttavia, potrebbe non essere una competizione tra farmaci anti-amiloide e farmaci anti-tau. Potrebbero essere utilizzati insieme o in momenti differenti della malattia. L’amiloide tende ad accumularsi molto precocemente e potrebbe contribuire ad avviare la cascata patologica; tau appare invece più strettamente associata alla neurodegenerazione e alla progressione clinica. Intervenire su entrambe potrebbe quindi significare colpire due passaggi differenti dello stesso processo. È la stessa prospettiva indicata dalla review di Frontiers in Pharmacology: l’Alzheimer potrebbe richiedere non una “pallottola magica”, ma una medicina di precisione capace di combinare terapie anti-amiloide, anti-tau, interventi sulla neuroinfiammazione e controllo dei fattori vascolari e metabolici.

Diranersen è particolarmente interessante anche perché molti precedenti tentativi contro tau, compresi diversi anticorpi rivolti soprattutto alle sue forme extracellulari, non hanno dato i risultati sperati. L’oligonucleotide antisenso agisce invece più a monte, riducendo l’RNA messaggero di MAPT e quindi la sintesi della proteina. CELIA aggiunge ora qualcosa che mancava: accanto alla riduzione del 50-65% della tau liquorale e alla diminuzione della patologia alla PET, compare un possibile segnale di rallentamento cognitivo.

La fase 3 sarà dunque la vera prova. Dovrà stabilire se il beneficio osservato con 60 mg ogni sei mesi sia riproducibile, definire il dosaggio ottimale, verificare la durata dell’effetto, misurare meglio l’impatto sull’autonomia e raccogliere dati di safety su molti più pazienti. Fino ad allora diranersen resta un farmaco sperimentale. Ma CELIA suggerisce che, dopo l’amiloide, potrebbe essersi aperta una seconda porta. Se il risultato sarà confermato, il futuro dell’Alzheimer potrebbe non consistere nello scegliere tra amiloide e tau, ma nel capire quando colpire l’una, quando l’altra e quando entrambe.