Un farmaco antitumorale potrebbe aiutare ad affrontare uno degli ostacoli più difficili nella ricerca di una cura per l’HIV: il serbatoio virale, cioè l’insieme di cellule nelle quali il virus può persistere nonostante una terapia antiretrovirale efficace. A indicare questa possibilità è uno studio della Emory University pubblicato il 3 settembre su Nature Microbiology. I ricercatori hanno utilizzato venetoclax, un farmaco già impiegato contro alcune neoplasie del sangue, in macachi infettati con SIV, il virus dell’immunodeficienza delle scimmie utilizzato come modello sperimentale dell’HIV. Somministrato per dieci giorni all’inizio della terapia antiretrovirale, venetoclax ha prodotto una riduzione rapida e persistente del serbatoio di SIV intatto nel sangue e nei linfonodi.
Il risultato è importante perché la terapia antiretrovirale oggi permette di controllare efficacemente la replicazione dell’HIV, ma non riesce normalmente a eliminare le cellule nelle quali il virus rimane nascosto. Sono proprio queste cellule a rendere necessario continuare il trattamento nel tempo.
Ventiquattro esemplari seguiti per quasi dieci mesi
L’esperimento ha coinvolto 24 esemplari di macaco rhesus infettati con SIV. Quattordici giorni dopo l’infezione gli animali hanno iniziato la terapia antiretrovirale e sono stati suddivisi in gruppi: alcuni hanno ricevuto soltanto ART, altri ART più dieci giorni di venetoclax, mentre un terzo gruppo ha ricevuto anche un trattamento per ridurre le cellule CD8. Gli animali sono stati poi seguiti fino al 294° giorno dopo l’infezione, permettendo di verificare se l’effetto sopravvivesse alla breve esposizione al farmaco. Ed è proprio questo uno dei risultati centrali: la diminuzione del serbatoio virale intatto è rimasta rilevabile nel tempo sia nel sangue sia nei linfonodi, anche dopo la fine dei dieci giorni di venetoclax. Il bersaglio del farmaco è BCL-2, una proteina che aiuta le cellule a resistere alla morte programmata. È un meccanismo sfruttato anche da alcune cellule tumorali, motivo per cui venetoclax viene utilizzato in oncologia. Ma livelli elevati di BCL-2 possono favorire anche la sopravvivenza dei linfociti T CD4+ che custodiscono il virus. Bloccandola, i ricercatori cercano quindi di togliere una sorta di “salvagente” alle cellule infette persistenti.
Perché il serbatoio è il vero ostacolo alla cura
Il problema dell’HIV non è più soltanto fermare il virus mentre si replica. I moderni antiretrovirali riescono a farlo con grande efficacia. La difficoltà è raggiungere quelle cellule nelle quali il materiale virale rimane silenzioso e può sopravvivere per anni. Se la terapia viene interrotta, una parte di questo serbatoio può riattivarsi e il virus torna a replicarsi. Da qui l’interesse per strategie che non si limitino a sopprimere l’HIV, ma riducano direttamente il numero delle cellule capaci di conservarlo. Venetoclax offre una strada diversa rispetto ai tentativi di “svegliare” il virus latente per renderlo visibile al sistema immunitario: punta sulla vulnerabilità delle cellule infette e sui meccanismi che consentono loro di sopravvivere. L’idea non nasce soltanto dall’esperimento sui macachi. Studi precedenti hanno mostrato che il serbatoio dell’HIV tende a essere arricchito in cellule con elevata espressione di BCL-2 e ricerche su cellule di persone con HIV hanno già esplorato la possibilità di renderle più suscettibili alla morte bloccando questa proteina.
Due trial nell’uomo, la strada è ancora lunga
Il passaggio più interessante è che questa strategia non è più confinata ai modelli animali. Sono attualmente registrati due studi clinici che stanno valutando venetoclax nelle persone con HIV. Uno è uno studio di fase I/IIb condotto in Australia e Danimarca; l’altro, denominato INITIATE, è uno studio di fase I previsto in Danimarca e Spagna. Il primo obiettivo è capire sicurezza, tollerabilità e comportamento del farmaco in persone che assumono una terapia antiretrovirale efficace, non dimostrare che venetoclax possa “curare” l’HIV. La prudenza è essenziale anche perché il medicinale interviene sui meccanismi di sopravvivenza cellulare e può avere effetti importanti sul sistema immunitario. Inoltre, nello studio sui macachi alcune cellule CD4+ sopravvissute al trattamento mostravano segnali di maggiore resistenza alla morte cellulare, suggerendo che il virus possa persistere in popolazioni cellulari più difficili da eliminare. Gli stessi ricercatori ipotizzano che in futuro possa essere necessario combinare l’inibizione di BCL-2 con altri bersagli. La vera novità, per ora, non è avere trovato una cura per l’HIV, ma aver dimostrato nei primati che colpire i meccanismi di sopravvivenza delle cellule infette può ridurre in modo duraturo il serbatoio virale. Ora saranno gli studi sull’uomo a stabilire se questa strategia possa diventare qualcosa di più di una promettente prova di principio.
Nel campo delle malattie infettive, SIV è l’acronimo di Simian Immunodeficiency Virus, ovvero il Virus dell’immunodeficienza delle scimmie. Si tratta di un retrovirus che colpisce numerose specie di primati non umani in Africa ed è considerato il diretto progenitore dell’HIV umano. Il SIV riveste un ruolo cruciale nella lotta contro l’HIV per motivi centrali, tra cui: Origine dell’HIV (“spillover”)
Le analisi genetiche hanno dimostrato che l’HIV è il risultato di un “salto di specie” (spillover) avvenuto agli inizi del XX secolo. In particolare:
- Il ceppo SIVcpz, che infetta gli scimpanzé, ha subito mutazioni dando origine all’HIV-1, la variante più diffusa e aggressiva su scala globale.
- Il ceppo SIVsmm, presente nei cercocebi, è all’origine dell’HIV-2, meno virulento e concentrato soprattutto nell’Africa occidentale.
Il passaggio all’uomo è avvenuto con ogni probabilità attraverso il contatto con sangue infetto di questi primati.
Meccanismi di resistenza naturale
A differenza delle persone contagiate da HIV, molte scimmie africane convivono con il SIV senza sviluppare l’AIDS (infezione non patogena). Pur presentando cariche virali molto elevate, il loro sistema immunitario non va incontro ad autodistruzione.
Lo studio del SIV aiuta a comprendere come tali specie riescano a tollerare il virus: le chiavi risiedono in specifiche mutazioni genetiche e nella capacità di contenere l’infiammazione cronica. Questi elementi rappresentano basi promettenti per ideare nuove strategie terapeutiche in grado di riprodurre una simile “tolleranza” anche nell’essere umano.