Una parte delle cellule tumorali conserva copie supplementari dei geni che alimentano il cancro all’interno di piccoli anelli di DNA. Non essendo legati ai cromosomi, questi frammenti vengono distribuiti in modo irregolare durante la divisione cellulare e permettono al tumore di adattarsi rapidamente alle terapie. Colpire il meccanismo, però, è più difficile di quanto suggeriscano gli esperimenti di laboratorio.
Le cellule tumorali non si limitano ad accumulare mutazioni. Alcune riescono persino a sottrarre i geni più utili alla crescita alle normali regole dell’ereditarietà, trasferendoli su piccoli frammenti circolari che si muovono liberamente nel nucleo.
È il cosiddetto DNA extracromosomico, indicato con la sigla ecDNA: una sorta di archivio genetico mobile nel quale il tumore può moltiplicare gli oncogeni, cioè i geni capaci di sostenere la proliferazione cellulare. Un meccanismo che contribuisce a spiegare perché determinate neoplasie inizialmente rispondano ai farmaci e poi riprendano a crescere.
Il fenomeno, rilanciato dall’“Economist”, è al centro delle ricerche coordinate da Paul Mischel, professore di Patologia alla Stanford University e tra i principali studiosi mondiali dell’ecDNA. Le sue implicazioni sono rilevanti: gli stessi anelli che consentono al tumore di evolvere rapidamente potrebbero rappresentare un punto debole da colpire.
Il tumore aggira le regole di Mendel
Nelle cellule sane il DNA è organizzato nei cromosomi. Prima della divisione cellulare, ciascun cromosoma viene duplicato e distribuito in maniera ordinata alle due cellule figlie. Il sistema garantisce una trasmissione relativamente stabile del patrimonio genetico.
L’ecDNA segue invece regole differenti. I suoi frammenti circolari, privi dei normali centromeri che guidano la separazione dei cromosomi, possono essere distribuiti in modo diseguale: una cellula figlia ne riceve pochi, un’altra molti.
Il risultato è una popolazione tumorale estremamente eterogenea. All’interno della stessa massa possono convivere cellule con quantità differenti di oncogeni e, quindi, con diversa capacità di crescere, diffondersi o sopravvivere a un trattamento.
Non si tratta necessariamente della comparsa immediata di una nuova mutazione. Il tumore può modificare rapidamente il numero delle copie dei geni già presenti, generando una varietà di cellule tra le quali la terapia finisce per selezionare quelle più adatte a sopravvivere.
È un’evoluzione accelerata, osservabile non nell’arco di generazioni, ma nel corso delle successive divisioni cellulari.
Una cassaforte con decine di copie degli oncogeni
Gli anelli di ecDNA possono contenere oncogeni come MYC, EGFR, ERBB2, MDM2 e altri regolatori della proliferazione. La loro moltiplicazione produce quantità molto elevate delle proteine che spingono la cellula a crescere.
Inoltre, il DNA extracromosomico è spesso più accessibile ai sistemi cellulari che leggono i geni. Non rappresenta quindi soltanto una copia supplementare: può funzionare come una piattaforma particolarmente efficiente per aumentare l’espressione degli oncogeni.
Anelli differenti possono anche riunirsi in aggregati, definiti “hub”, nei quali geni ed elementi regolatori cooperano. Alcuni ecDNA vengono persino trasmessi insieme, creando combinazioni vantaggiose che la cellula tumorale conserva nelle generazioni successive.
È una deviazione dalle normali regole mendeliane: geni collocati su elementi genetici separati riescono a comportarsi come una squadra.
Come nasce la resistenza ai farmaci
Una terapia mirata può eliminare le cellule che dipendono maggiormente dall’oncogene contro cui è diretto il farmaco. Ma, grazie alla distribuzione casuale degli anelli, nel tumore possono essere già presenti cellule con una configurazione differente.
Sotto la pressione della cura, queste popolazioni minoritarie acquistano un vantaggio e diventano progressivamente dominanti. In altri casi, il tumore aumenta il numero di copie del gene bersaglio fino a produrre una quantità di proteina sufficiente a ridurre l’efficacia del medicinale.
Il processo può essere reversibile. In alcuni modelli sperimentali, le cellule riducono temporaneamente gli ecDNA contenenti il bersaglio del farmaco e tornano ad aumentarli quando il trattamento viene sospeso. È come se il tumore disponesse di una manopola genetica capace di adattare il dosaggio degli oncogeni alle condizioni esterne.
L’ecDNA non è comunque l’unica causa di resistenza. Restano determinanti le mutazioni del bersaglio, l’attivazione di vie molecolari alternative, i sistemi che espellono i medicinali dalla cellula, le modificazioni epigenetiche e il microambiente tumorale. I cerchi extracromosomici aggiungono però una forma particolarmente rapida di adattamento.
In quali tumori è stato trovato
Una vasta analisi genomica condotta su quasi 15mila tumori ha individuato ecDNA in circa il 17% dei campioni. La frequenza non è uniforme: risulta più elevata in alcune neoplasie aggressive, tra cui glioblastoma, tumori dell’esofago, polmone, mammella, ovaio e alcuni sarcomi.
La sua presenza è stata associata all’amplificazione degli oncogeni, a maggiore eterogeneità e, in diversi contesti clinici, a prognosi meno favorevole. Gli anelli possono inoltre trasportare geni capaci di aiutare il tumore a sottrarsi alla risposta immunitaria, contribuendo potenzialmente anche alla resistenza all’immunoterapia.
Non significa, tuttavia, che ogni paziente con una di queste neoplasie possieda ecDNA. La sua identificazione richiede analisi genomiche e bioinformatiche specifiche e non è ancora un test di routine in tutti i laboratori.
Usare il trucco contro il tumore
La proliferazione degli anelli impone alla cellula un costo. Copiare ripetutamente grandi quantità di DNA genera infatti uno “stress replicativo”: aumentano gli errori, le rotture e i conflitti tra i meccanismi che duplicano il DNA e quelli che ne leggono i geni.
Le cellule ricche di ecDNA diventano così particolarmente dipendenti dai sistemi che controllano e riparano la duplicazione. Uno di questi è governato dalla proteina CHK1. Negli esperimenti preclinici, bloccarla ha prodotto danni maggiori nelle cellule portatrici di ecDNA rispetto a quelle che ne erano prive.
Da questa osservazione è nato BBI-355, inibitore orale di CHK1 studiato come prima terapia specificamente indirizzata contro i tumori con amplificazioni oncogeniche su ecDNA. I risultati ottenuti nelle cellule e negli animali erano incoraggianti, ma il percorso clinico ha mostrato quanto sia difficile trasferire il principio biologico nei pazienti.
Lo studio di fase I/II POTENTIATE è stato interrotto dopo una revisione del programma, sulla base dei dati clinici disponibili, di valutazioni di mercato e della scelta di concentrare le risorse su altri bersagli. Non è quindi corretto presentare gli inibitori di CHK1 come una cura già disponibile.
La ricerca si sta ora spostando anche sulle proteine che permettono agli anelli di agganciarsi ai cromosomi e di distribuirsi durante la mitosi. Un degradatore sperimentale diretto contro una chinesina coinvolta in questo processo è entrato nel 2026 in una sperimentazione di fase I in alcuni tumori mammari. L’obiettivo è impedire alle cellule di trasmettere efficacemente il proprio arsenale genetico alle cellule figlie.
Verso una nuova biopsia molecolare
La prospettiva più concreta è integrare la ricerca dell’ecDNA nella caratterizzazione genomica dei tumori. Sapere non soltanto quale oncogene è amplificato, ma anche dove si trovano le sue copie — sui cromosomi oppure su anelli extracromosomici — potrebbe aiutare a stimare la capacità di evoluzione della malattia.
In futuro potrebbe diventare utile monitorare questi cambiamenti attraverso biopsie successive o DNA tumorale circolante, adattando le combinazioni terapeutiche prima che una popolazione resistente diventi dominante.
Per ora l’ecDNA è soprattutto un potente indicatore della complessità del cancro. Non ha ancora prodotto una terapia approvata, ma ha modificato il modo di interpretare la resistenza: il tumore non è una massa geneticamente immobile. È un ecosistema che cambia sotto la pressione dei farmaci.
Il suo “DNA ribelle” gli offre una scorciatoia evolutiva. Comprendere come la utilizza potrebbe permettere alla medicina di trasformare uno dei suoi principali strumenti di difesa in una vulnerabilità.
Bibliografia essenziale
Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer – Nature
Enhancing transcription–replication conflict targets ecDNA-positive cancers – Nature
Paul Mischel Lab, Stanford Medicine
Extrachromosomal DNA e tumori – American Association for Cancer Research
Studio clinico POTENTIATE, NCT05827614