Un gruppo di ricercatori ha individuato nel tumore dello stomaco le tracce di una vera catastrofe genetica: la chromothripsis, un fenomeno nel quale una porzione del genoma si spezza in numerosi frammenti e viene ricomposta in modo disordinato. Non si tratta, dunque, della singola mutazione che altera un gene, ma di uno sconvolgimento assai più vasto, capace di cancellare geni, moltiplicarne altri e produrre combinazioni favorevoli alla crescita tumorale. E, stando ai risultati dello studio pubblicato su Experimental & Molecular Medicine, quanto più questo caos si estende da un cromosoma all’altro, tanto peggiore potrebbe essere l’andamento della malattia.
La ricerca ha esaminato tessuto tumorale e tessuto normale adiacente prelevati da 100 pazienti coreani, provenienti da due centri della Corea del Sud, ricorrendo al sequenziamento dell’intero genoma, cioè alla lettura complessiva del DNA. In 22 tumori è stato riconosciuto almeno un episodio di chromothripsis; gli eventi individuati sono stati in tutto 38. Una frequenza tutt’altro che trascurabile, soprattutto perché quelle fratture non rappresentano semplicemente un’impronta lasciata dal tumore: sembrano accompagnarsi a differenze concrete nella sopravvivenza.
Come avviene una simile devastazione? Per intenderci, immaginiamo il cromosoma come un quadro attraversato da molti fili, ciascuno collegato a una funzione precisa. Nella chromothripsis, una parte di quei fili viene tagliata quasi simultaneamente e poi riallacciata senza rispettare lo schema originario: alcuni collegamenti scompaiono, altri vengono ripetuti, altri ancora finiscono nel punto sbagliato. Il circuito continua a funzionare, ma secondo una disposizione nuova e pericolosa. È questo l’aspetto sconcertante: il tumore non modifica soltanto singoli componenti del proprio patrimonio genetico, bensì ne sconvolge l’architettura.
Il confronto con la storia clinica dei pazienti ha rivelato che, nel gruppo con chromothripsis, la sopravvivenza mediana era di 4,6 anni; nel gruppo privo del fenomeno, invece, la mediana non era stata raggiunta. Ma non è tutto. La differenza più marcata sembrava comparire quando la catastrofe coinvolgeva contemporaneamente più cromosomi: in 17 pazienti sono stati osservati 21 eventi multichromosomici, sette dei quali interessavano due cromosomi e quattordici ne coinvolgevano tre.
Per ogni ulteriore evento di chromothripsis multichromosomica, l’“hazard” di morte — vale a dire il rischio istantaneo stimato nel corso dell’osservazione — risultava circa 2,75 volte superiore (HR 2,75; intervallo di confidenza al 95%: 1,40–5,42). A scanso di equivoci, ciò non significa che ogni singolo paziente abbia automaticamente il 175% di probabilità in più di morire. Il numero descrive un’associazione statistica fra l’aumento di questi eventi e un decorso più sfavorevole; non è una previsione aritmetica applicabile, senza altre valutazioni, alla persona malata.
Perché un cromosoma mandato in frantumi dovrebbe rendere il tumore più aggressivo? Una possibile risposta conduce al DNA extracromosomico (ecDNA), costituito da piccoli elementi circolari di DNA separati dai cromosomi che possono trasportare copie amplificate di geni vantaggiosi per la cellula tumorale. La chromothripsis è considerata uno dei processi capaci di favorire la formazione di queste strutture: il risultato può essere la comparsa di minuscole piattaforme genetiche sulle quali il tumore conserva e moltiplica alcune delle istruzioni che sostengono la sua crescita.
Nel campione esaminato, 31 tumori presentavano ecDNA e la chromothripsis tendeva a comparire più spesso proprio in questi casi, sebbene tale associazione non abbia raggiunto la significatività statistica. I geni amplificati e collocati sull’ecDNA risultavano però trascritti più attivamente; fra quelli osservati figurava CCNE1, coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare. Gli autori avanzano pertanto un’ipotesi suggestiva: almeno una parte del legame tra chromothripsis e prognosi potrebbe dipendere dalla formazione di queste strutture circolari, capaci di rendere più operative le copie genetiche utili al tumore.
Un altro elemento rafforza il quadro. La chromothripsis era significativamente più frequente nei tumori iperdiploidi, cioè nelle cellule tumorali dotate di un numero di cromosomi superiore al normale. Frammentazione, ricomposizione caotica, cromosomi in eccesso: indizi diversi che convergono verso una profonda instabilità cromosomica, quasi che l’intero apparato genetico della cellula avesse perduto non un singolo pezzo, ma le regole stesse del montaggio.
Naturalmente, non siamo ancora davanti a un nuovo esame prognostico pronto per l’uso clinico. Cento pazienti costituiscono un campione rilevante per un’analisi genomica tanto estesa, ma non sufficiente a trasformare l’associazione osservata in uno strumento destinato ai medici; gli stessi autori chiedono una conferma in gruppi più grandi. Del resto, il tumore gastrico è una malattia estremamente eterogenea e la sopravvivenza dipende anche dallo stadio, dalle caratteristiche molecolari e dalle terapie.
Resta però una conseguenza notevole: per valutare la pericolosità di un tumore potrebbe non bastare stabilire quali mutazioni possiede; occorrerà forse misurare anche quanto violentemente siano stati riorganizzati i suoi cromosomi. Se il sequenziamento dell’intero genoma diverrà sempre più accessibile, queste cicatrici del DNA potrebbero entrare un giorno nella carta d’identità biologica della malattia. Per ora sono un segnale. E dovrà essere verificato su numeri ben più grandi.
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Kim Y.J., Baek I.P., Eom B.W. et al. “Immune pathway activation in gastric cancers with LINE-1 retrotransposon overexpression and homologous recombination deficiency”. Experimental & Molecular Medicine, 7 settembre 2026. DOI: 10.1038/s12276-026-01846-5.