Una cellula adulta non dimentica facilmente ciò che è. Nel pancreas una cellula duttale rimane normalmente una cellula duttale, mentre una cellula beta svolge un mestiere completamente diverso: produrre e liberare insulina quando aumenta il glucosio nel sangue.
Ma cosa accadrebbe se fosse possibile togliere uno dei “freni” molecolari che impediscono a una cellula di cambiare identità?
È la domanda alla base di uno studio del Joslin Diabetes Center e della Harvard Medical School pubblicato su Science Translational Medicine. Gli scienziati hanno individuato un gene, ALDH3B2, che sembra contribuire a mantenere le cellule dei dotti pancreatici nella loro identità. Quando viene inattivato, una parte di queste cellule abbandona progressivamente il proprio programma e acquisisce caratteristiche tipiche delle cellule beta pancreatiche.
Il dato che ha attirato maggiormente l’attenzione riguarda l’efficienza della conversione. In condizioni normali il fenomeno spontaneo è raro, inferiore all’1%. Interferendo con ALDH3B2, i ricercatori sono riusciti a portare a circa l’8,5% la quota di cellule con caratteristiche beta-like.
Non siamo davanti a una cura del diabete. Ma l’esperimento dimostra che l’identità di alcune cellule pancreatiche umane può essere meno rigida di quanto sembri.
Perché nuove cellule beta
Le cellule beta sono piccole fabbriche biologiche specializzate nella produzione dell’insulina, l’ormone che consente all’organismo di controllare la concentrazione di glucosio nel sangue.
Nel diabete di tipo 1 il sistema immunitario distrugge queste cellule. Nel tipo 2 la situazione è più complessa: alla resistenza all’insulina si associa progressivamente una compromissione della capacità delle beta-cellule di produrne quantità adeguate.
Uno dei grandi obiettivi della ricerca è quindi riuscire a ripristinare una massa sufficiente di cellule beta funzionanti. Nell’uomo adulto, però, la loro capacità di replicarsi è limitata. Da qui l’idea di seguire un’altra strada: invece di convincere quelle rimaste a moltiplicarsi, provare a cambiare il destino di altre cellule già presenti nel pancreas.
Una ricerca tra oltre 19 mila geni
Per trovare i meccanismi che mantengono questa identità, il gruppo ha utilizzato uno screening CRISPR su scala genomica. Gli scienziati hanno passato in rassegna oltre 19 mila geni, inattivandoli sistematicamente alla ricerca di quelli capaci di modificare il destino delle cellule duttali.
È così emerso ALDH3B2.
Quando il gene veniva disattivato, alcune cellule cominciavano a perdere parte del proprio programma originario e ad attivare caratteristiche delle beta-cellule. Non cambiava soltanto qualche marcatore: si modificava l’attività di numerosi geni coinvolti nell’identità cellulare e nella produzione dell’insulina.
È come se ALDH3B2 contribuisse a tenere chiusa una porta. Togliendo il blocco, una parte delle cellule riesce ad attraversarla.
Otto cellule su cento possono sembrare poche. In biologia rigenerativa, però, passare da meno dell’1% a circa l’8,5% indica che esiste un meccanismo sul quale è possibile intervenire per amplificare sensibilmente un fenomeno altrimenti molto raro.
Per cambiare mestiere serve un percorso
Le cellule duttali non sembrano semplicemente “accendere” da un momento all’altro l’interruttore dell’insulina.
Le analisi indicano un processo in più tappe: perdono progressivamente parte della propria identità, attraversano uno stato che ricorda quello di progenitori pancreatici immaturi e successivamente acquisiscono caratteristiche delle cellule beta.
Anche alcuni meccanismi epigenetici cambiano. I ricercatori hanno osservato modificazioni della metilazione del DNA in corrispondenza del gene dell’insulina. Nelle cellule riprogrammate questo gene diventava più accessibile ai meccanismi cellulari necessari per utilizzarlo.
In altre parole, non cambiava soltanto ciò che la cellula produceva: veniva rimodellato almeno in parte il programma che ne regolava l’identità.
La prova nei modelli sperimentali
Produrre insulina in laboratorio, però, non basta. Bisognava capire se le cellule fossero capaci di funzionare all’interno di un organismo vivente.
I ricercatori hanno quindi trapiantato le cellule pancreatiche umane riprogrammate in modelli animali di diabete. Le cellule hanno secreto insulina in risposta al glucosio e la glicemia è scesa fino a valori vicini alla normalità, con un effetto osservato per le sei settimane dell’esperimento.
Il risultato suggerisce che non possiedono soltanto alcuni marcatori molecolari delle beta-cellule, ma sono capaci di svolgere almeno una parte della loro funzione fisiologica.
Commento
Peng Yi, ricercatore del Joslin Diabetes Center e Assistant Professor of Medicine alla Harvard Medical School, ritiene che l’interesse della scoperta risieda nella possibilità di esplorare una nuova strategia per ricostituire la massa delle cellule beta sfruttando la plasticità di altre cellule pancreatiche. ALDH3B2 offre un bersaglio biologico sul quale lavorare: la perdita della sua funzione è riuscita a spingere cellule duttali umane verso uno stato beta-like funzionale.
La prospettiva è diversa da quella di altre strategie di medicina rigenerativa che puntano a ottenere cellule beta dalle staminali per poi trapiantarle. Qui il materiale di partenza è costituito da cellule già appartenenti al pancreas.
La domanda, inevitabilmente, è se un giorno sarà possibile sfruttare questa capacità per ottenere nuove cellule in grado di sostituire almeno in parte quelle perdute. Lo studio non dimostra ancora che questo possa essere fatto direttamente nel pancreas umano: identifica un meccanismo molecolare che rende l’ipotesi degna di essere studiata.
Perché manca ancora una cura
La ricerca è preclinica e i risultati ottenuti nei modelli animali non dimostrano che la strategia sia sicura o efficace nell’uomo.
Bisognerà capire quanto a lungo le cellule riprogrammate mantengano la nuova identità, quanta insulina possano realmente produrre, come controllarne il numero e soprattutto come ottenere la trasformazione senza provocare effetti indesiderati.
Nel diabete di tipo 1 esiste poi un ostacolo ulteriore: l’autoimmunità. Se il sistema immunitario ha distrutto le beta-cellule originarie, anche eventuali nuove cellule produttrici di insulina potrebbero diventare un bersaglio. Rigenerarle potrebbe quindi non bastare senza affrontare contemporaneamente la risposta autoimmune.
Anche intervenire su ALDH3B2 richiederà prudenza. Modificare un meccanismo che contribuisce a mantenere l’identità cellulare è un’operazione potente e qualsiasi futura applicazione dovrà dimostrare di poterla controllare.
La scoperta, dunque, non consegna ai pazienti una nuova terapia. Offre un nuovo bersaglio biologico e una strada da esplorare.
La sfida sarà capire se il fenomeno osservato in laboratorio e nei modelli animali possa diventare abbastanza efficiente, stabile e sicuro da essere trasferito un giorno all’uomo.
Perché il punto più interessante non è soltanto aver fatto produrre insulina a una cellula. È aver mostrato che, almeno sperimentalmente, una cellula adulta del pancreas può essere convinta a cambiare mestiere.
Bibliografia essenziale
Li J., Bode K., Lee Y.C. et al., Loss of function of ALDH3B2 transdifferentiates human pancreatic duct cells into β-like cells, Science Translational Medicine, 2026, 18(865), DOI 10.1126/scitranslmed.ady2234.
Yi Laboratory, Joslin Diabetes Center / Harvard Medical School, documentazione scientifica sulla rigenerazione delle cellule beta e sulla plasticità delle cellule pancreatiche.