{"id":638946,"date":"2026-08-19T02:17:15","date_gmt":"2026-08-19T02:17:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/638946\/"},"modified":"2026-08-19T02:17:15","modified_gmt":"2026-08-19T02:17:15","slug":"tumori-il-nemico-nascosto-e-la-mancanza-di-ossigeno-cosi-lipossia-puo-renderli-piu-resistenti-a-chemio-radio-e-immunoterapia","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/638946\/","title":{"rendered":"Tumori, il nemico nascosto \u00e8 la mancanza di ossigeno: cos\u00ec l\u2019ipossia pu\u00f2 renderli pi\u00f9 resistenti a chemio, radio e immunoterapia"},"content":{"rendered":"

Dentro molti tumori solidi<\/strong> esistono zone in cui arriva pochissimo ossigeno<\/strong>. Non \u00e8 soltanto una conseguenza della crescita della massa tumorale: le cellule cancerose possono adattarsi a questa condizione e sfruttarla per sopravvivere<\/strong>, modificare il proprio metabolismo<\/strong>, sfuggire al sistema immunitario<\/strong> e diventare meno sensibili alle terapie<\/strong>. Una vasta review pubblicata su Frontiers in Oncology ricostruisce i meccanismi dell\u2019ipossia tumorale<\/strong> e indica una delle possibili strade dell\u2019oncologia di precisione: misurare quanto un tumore \u00e8 ipossico e intervenire proprio sui suoi punti pi\u00f9 poveri di ossigeno<\/strong>.<\/p>\n

Un tumore non \u00e8 semplicemente un ammasso di cellule che proliferano senza controllo. \u00c8 quasi un piccolo ecosistema<\/strong>. Ha vasi sanguigni, cellule immunitarie, fibroblasti, proteine strutturali, molecole di segnalazione<\/strong> e una matrice extracellulare<\/strong> che avvolge e sostiene le cellule. E all\u2019interno di questo ecosistema pu\u00f2 crearsi una condizione apparentemente paradossale: mentre il tumore cresce e consuma sempre pi\u00f9 energia, alcune sue regioni rimangono quasi senza ossigeno<\/strong>.<\/p>\n

La review di Kamilla J.A. Bigos e colleghi, pubblicata su Frontiers in Oncology, stima che circa il 50% dei tumori solidi<\/strong> presenti aree di ipossia<\/strong>.<\/p>\n

Ed \u00e8 proprio qui che comincia una delle battaglie pi\u00f9 interessanti della moderna oncologia<\/strong>.<\/p>\n

Nelle cellule normali una grave carenza di ossigeno rappresenta una situazione di emergenza. Le cellule tumorali, invece, possono sviluppare strategie che consentono loro di sopravvivere. Uno dei protagonisti \u00e8 HIF, Hypoxia-Inducible Factor<\/strong>, un sistema molecolare che funziona quasi come un sensore dell’ossigeno<\/strong>. Quando l’ossigeno diminuisce, HIF attiva una serie di geni che permettono alla cellula di adattarsi: aumenta la capacit\u00e0 di utilizzare il glucosio<\/strong>, favorisce la formazione di nuovi vasi sanguigni<\/strong> e modifica numerosi programmi cellulari coinvolti nella sopravvivenza.<\/p>\n

L’ipossia<\/strong> pu\u00f2 cos\u00ec influenzare crescita, invasivit\u00e0 e resistenza alle terapie<\/strong> e contribuire alla capacit\u00e0 del tumore di metastatizzare<\/strong>. Non esiste inoltre una sola ipossia: pu\u00f2 essere cronica, acuta oppure “ciclica”<\/strong>, con periodi di carenza di ossigeno alternati a momenti di riossigenazione. Proprio queste oscillazioni possono contribuire ulteriormente alla resistenza a radioterapia e chemioterapia<\/strong>.<\/p>\n

Il tumore cambia carburante<\/strong> Quando l’ossigeno scarseggia cambia anche il metabolismo: le cellule tumorali aumentano il ricorso alla glicolisi<\/strong> e il consumo di glucosio<\/strong>, producendo maggiori quantit\u00e0 di lattato<\/strong>. Il microambiente che circonda il tumore tende cos\u00ec a diventare pi\u00f9 acido<\/strong>. Non \u00e8 un particolare secondario. L’acidificazione del microambiente<\/strong> pu\u00f2 contribuire a sopprimere la risposta immunitaria<\/strong> e favorire invasione e metastasi<\/strong>. In altre parole, la scarsit\u00e0 di ossigeno non riguarda soltanto la “respirazione” della cellula cancerosa: pu\u00f2 riorganizzare buona parte dell’ambiente in cui il tumore vive<\/strong>.<\/p>\n

Anche la struttura che circonda il tumore cambia<\/strong> Uno degli aspetti pi\u00f9 affascinanti riguarda la matrice extracellulare<\/strong>, la rete di collagene<\/strong>, fibronectina<\/strong> e altre molecole che costituisce una sorta di impalcatura dei tessuti. L’ipossia<\/strong> pu\u00f2 modificarla: entrano in gioco enzimi come le lisil-ossidasi (LOX)<\/strong>, capaci di favorire i legami tra le fibre e contribuire alla rigidit\u00e0 della matrice. Anche i fibroblasti associati al cancro (CAF)<\/strong> partecipano profondamente alla costruzione di questo microambiente. Il risultato pu\u00f2 essere una struttura pi\u00f9 fibrotica e rigida<\/strong>, ma la situazione \u00e8 molto pi\u00f9 complessa di quanto si pensasse. La stessa review sottolinea infatti che esistono diversi sottotipi di CAF<\/strong>: alcuni possono favorire il tumore, altri esercitare effetti opposti. \u00c8 uno dei motivi per cui colpire indiscriminatamente queste cellule non rappresenta necessariamente una strategia efficace. Il tumore, insomma, non modifica soltanto se stesso: pu\u00f2 rimodellare il “terreno<\/strong>” nel quale cresce.<\/p>\n

Perch\u00e9 la radioterapia soffre quando manca ossigeno<\/strong> Il rapporto tra ossigeno e radioterapia<\/strong> \u00e8 particolarmente importante. Le radiazioni producono radicali altamente reattivi<\/strong> che, in presenza di ossigeno, contribuiscono a rendere pi\u00f9 stabile il danno provocato al DNA<\/strong> delle cellule tumorali. Quando l’ossigeno scarseggia, questo meccanismo perde parte della propria efficacia. La review ricorda dati sperimentali secondo cui, in condizioni ipossiche, pu\u00f2 essere necessario un effetto radiobiologico equivalente a quello ottenibile con una dose 2,5-3 volte maggiore<\/strong> rispetto alle condizioni ossigenate. Questo non significa naturalmente che sia sufficiente aumentare indiscriminatamente le dosi: farlo significherebbe aumentare anche il rischio per i tessuti sani. La vera sfida \u00e8 un’altra: capire dove si trovano le aree ipossiche<\/strong> e come renderle nuovamente vulnerabili<\/strong>.<\/p>\n

L’ipossia pu\u00f2 proteggere il tumore anche dalla chemioterapia<\/strong> Il problema non riguarda soltanto le radiazioni. L’ipossia<\/strong> pu\u00f2 portare alcune cellule verso una condizione di relativa quiescenza<\/strong>. Ma diversi farmaci antitumorali funzionano meglio proprio sulle cellule che si stanno dividendo. La review richiama meccanismi di resistenza che possono interessare differenti categorie di farmaci e descrive inoltre l’attivazione, in condizioni ipossiche, di vie cellulari di sopravvivenza come PI3K\/AKT, MAPK e NF-kB<\/strong>.<\/p>\n

La scarsit\u00e0 di ossigeno<\/strong> diventa quindi una sorta di pressione selettiva<\/strong>: sopravvivono meglio le cellule capaci di adattarsi a un ambiente ostile e pu\u00f2 nascondere il tumore al sistema immunitario. C’\u00e8 poi il terzo fronte: l’immunoterapia<\/strong>. L’ipossia<\/strong> pu\u00f2 modificare le cellule immunitarie e l’endotelio dei vasi, ridurre l’infiltrazione di alcune cellule antitumorali e favorire un microambiente maggiormente immunosoppressivo<\/strong>. I fibroblasti associati al tumore possono inoltre cambiare la produzione di citochine e chemochine. In alcuni modelli descritti nella review, questi meccanismi possono ridurre l’attivit\u00e0 di linfociti T, cellule dendritiche e cellule NK<\/strong> e favorire segnali collegati all’esaurimento dei linfociti<\/strong> e all’evasione immunitaria. Ecco perch\u00e9 l’ipossia viene studiata anche come possibile componente della resistenza all’immunoterapia<\/strong>. Possiamo vedere le zone senza ossigeno?<\/p>\n

Questa \u00e8 probabilmente una delle questioni pi\u00f9 importanti. Se l’ipossia influenza cos\u00ec profondamente la risposta alle cure, sarebbe utile poter costruire una vera e propria mappa dell’ossigenazione<\/strong> del tumore prima e durante il trattamento. Sono stati studiati marcatori come HIF-1\u03b1, CA9 e GLUT1<\/strong>, firme genetiche e tecniche di imaging. Una delle possibilit\u00e0 \u00e8 la PET con traccianti dell’ipossia<\/strong>, come 18F-MISO<\/strong>. Sono allo studio anche altri approcci di imaging, compresa la risonanza magnetica dinamica con contrasto<\/strong>.<\/p>\n

In alcuni tumori testa-collo, la PET dell’ipossia<\/strong> ha mostrato potenzialit\u00e0 nella previsione della risposta e della recidiva locale. La risonanza<\/strong> pu\u00f2 invece fornire informazioni sulla perfusione e indirettamente sull’ossigenazione. Ma non esiste ancora il biomarcatore perfetto<\/strong>. Costo, riproducibilit\u00e0, standardizzazione<\/strong>, disponibilit\u00e0 delle tecnologie e validazione prospettica rappresentano ancora ostacoli importanti.<\/p>\n

Rendere il tumore pi\u00f9 vulnerabile all’ossigeno<\/strong>. L’idea di modificare l’ipossia non \u00e8 nuova. Sono stati sperimentati nel tempo ossigeno iperbarico<\/strong> o miscele respiratorie, farmaci capaci di modificare la perfusione, radiosensibilizzanti come il nimorazolo<\/strong>, molecole attivate preferenzialmente nelle zone ipossiche<\/strong> e farmaci diretti contro bersagli molecolari<\/strong> collegati alla risposta alla carenza di ossigeno. E non si tratta soltanto di esperimenti di laboratorio.<\/p>\n

Una revisione sistematica<\/strong> citata dagli autori e comprendente 10.108 pazienti<\/strong> in 86 studi randomizzati<\/strong> aveva mostrato che modificare l’ipossia nei pazienti sottoposti a radioterapia poteva migliorare il controllo loco-regionale<\/strong> e associarsi a un miglioramento della sopravvivenza globale<\/strong>.<\/p>\n

Esistono inoltre esempi clinici concreti. Nel trial DAHANCA-5<\/strong> sui tumori testa-collo, l’aggiunta del radiosensibilizzante nimorazolo<\/strong> port\u00f2 il controllo loco-regionale dal 33 al 49%<\/strong>. Nel BCON trial<\/strong> sul carcinoma della vescica muscolo-invasivo<\/strong>, l’associazione della radioterapia con carbogen e nicotinamide<\/strong> produsse un miglioramento assoluto della sopravvivenza globale del 13%<\/strong>; il beneficio \u00e8 risultato mantenuto nel follow-up a dieci anni<\/strong>, soprattutto considerando la stratificazione mediante biomarcatori dell’ipossia<\/strong>. Risultati importanti, anche se queste strategie non sono diventate pratica standard per la maggioranza dei tumori solidi. Verso una radioterapia “dipinta” sul tumore<\/strong>. Una prospettiva particolarmente interessante \u00e8 combinare imaging e radioterapia di precisione<\/strong>. Se una PET<\/strong> fosse in grado di indicare quali zone del tumore sono maggiormente ipossiche<\/strong> e quindi potenzialmente radioresistenti, quelle stesse aree potrebbero diventare bersagli di un trattamento differenziato. \u00c8 il concetto del dose painting<\/strong>: non considerare necessariamente tutto il tumore biologicamente identico, ma adattare la distribuzione della dose alle caratteristiche delle diverse regioni della massa tumorale. La review cita questa possibilit\u00e0 anche nell’ambito della protonterapia<\/strong>, dove le regioni pi\u00f9 ipossiche potrebbero essere oggetto di strategie di intensificazione mirata. \u00c8 un passaggio concettuale importante: dalla radioterapia guidata prevalentemente dall’anatomia<\/strong> alla radioterapia guidata anche dalla biologia del tumore<\/strong>.<\/p>\n

Il futuro: misurare l’ipossia prima di scegliere la terapia<\/strong><\/p>\n

Il vero salto potrebbe quindi essere la stratificazione dei pazienti<\/strong>. Due tumori apparentemente simili per sede e dimensioni potrebbero avere livelli di ossigenazione<\/strong> molto differenti e, di conseguenza, una diversa sensibilit\u00e0 alle cure<\/strong>. L’obiettivo dell’oncologia di precisione<\/strong> potrebbe diventare non soltanto chiedersi quale mutazione possieda il tumore, ma anche:<\/p>\n

quanto ossigeno arriva alle sue cellule?<\/strong> Gli autori sottolineano tuttavia che molti biomarcatori<\/strong> disponibili non sono ancora facilmente trasferibili nella pratica clinica e diversi non sono stati validati in studi prospettici. Servono piattaforme accessibili, standardizzate e sostenibili economicamente<\/strong>. Anche i modelli sperimentali<\/strong> dovranno diventare pi\u00f9 realistici<\/strong>. Molti studi utilizzano ancora colture bidimensionali<\/strong> composte da un solo tipo cellulare, mentre un tumore reale contiene cellule cancerose, fibroblasti<\/strong>, cellule immunitarie<\/strong>, vasi e matrice extracellulare<\/strong> che comunicano continuamente tra loro. Gli autori indicano nei modelli tridimensionali multicellulari<\/strong> e nello studio dell’ipossia ciclica<\/strong> strumenti importanti per comprendere meglio questi fenomeni.<\/p>\n

La conclusione \u00e8 dunque meno fantascientifica di quanto possa sembrare: l’ossigeno<\/strong> potrebbe diventare una nuova informazione da aggiungere alla carta d’identit\u00e0 biologica del tumore<\/strong>. Non basta sapere dove si trova una neoplasia, quanto \u00e8 grande o quali mutazioni<\/strong> possiede. Comprendere come respira<\/strong>, quali sue zone vivono quasi senza ossigeno e come queste dialogano con immunit\u00e0, fibroblasti e matrice extracellulare<\/strong> potrebbe aiutare a spiegare perch\u00e9 alcune cellule sopravvivono alle cure. E soprattutto potrebbe indicare dove colpirle meglio<\/strong>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Dentro molti tumori solidi esistono zone in cui arriva pochissimo ossigeno. Non \u00e8 soltanto una conseguenza della crescita…\n","protected":false},"author":3,"featured_media":638947,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_share_on_mastodon":"0"},"categories":[175],"tags":[353027,353029,9223,353031,353028,349754,239,353026,353025,1537,90,89,353024,102724,353030,10544,353032,240,2642],"class_list":["post-638946","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-salute","tag-18f-miso","tag-bcon","tag-cancro","tag-carbogen","tag-dahanca-5","tag-frontiers-in-oncology","tag-health","tag-hif","tag-ipossia-tumorale","tag-it","tag-italia","tag-italy","tag-kamilla-j-a-bigos","tag-metastasi","tag-nimorazolo","tag-radioterapia","tag-resistenza-alle-cure","tag-salute","tag-tumori"],"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@it\/117119775407248417","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/638946","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=638946"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/638946\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/638947"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=638946"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=638946"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=638946"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}