{"id":640091,"date":"2026-08-19T19:52:15","date_gmt":"2026-08-19T19:52:15","guid":{"rendered":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/640091\/"},"modified":"2026-08-19T19:52:15","modified_gmt":"2026-08-19T19:52:15","slug":"alzheimer-dopo-lamiloide-arriva-tau-la-terapia-che-prova-a-silenziare-la-proteina","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/640091\/","title":{"rendered":"Alzheimer, dopo l\u2019amiloide arriva tau: la terapia che prova a silenziare la proteina"},"content":{"rendered":"

Dopo anni dominati dalla beta-amiloide<\/strong>, la ricerca sull\u2019Alzheimer<\/strong> prova a colpire direttamente l\u2019altro grande protagonista della malattia: tau<\/strong>. Diranersen<\/strong>, un oligonucleotide antisenso<\/strong> somministrato per via intratecale<\/strong>, riduce<\/strong> alla fonte la produzione della proteina. Nello studio di fase 2 CELIA<\/strong> ha abbassato del 50-65%<\/strong> la tau nel liquido cerebrospinale<\/strong> e ridotto la patologia osservabile alla PET<\/strong>. Sul piano clinico il quadro \u00e8 pi\u00f9 complesso: lo studio non ha raggiunto l\u2019endpoint primario<\/strong>, ma alla dose pi\u00f9 bassa<\/strong> il declino sulla scala CDR-SB<\/strong> \u00e8 risultato rallentato del 26%<\/strong>. \u00c8 abbastanza per parlare di una nuova cura? No. Ma potrebbe essere una delle prime prove nell\u2019uomo che modificare direttamente tau<\/strong> pu\u00f2 incidere anche sulla traiettoria clinica dell\u2019Alzheimer<\/strong>.<\/p>\n

Per capire perch\u00e9 il risultato sia importante bisogna cambiare prospettiva. Per trent\u2019anni buona parte della ricerca sull\u2019Alzheimer<\/strong> ha guardato soprattutto alle placche di beta-amiloide<\/strong>. L\u2019ipotesi era intuitiva: se nel cervello dei malati si accumula una proteina anomala, eliminandola si dovrebbe rallentare la malattia. Da questa strategia sono nati gli anticorpi monoclonali anti-amiloide<\/strong> e farmaci come lecanemab<\/strong> e donanemab<\/strong>. Ma l\u2019Alzheimer<\/strong> ha continuato a mostrare una caratteristica che ne rende difficile il trattamento: non sembra dipendere da un\u2019unica alterazione biologica. La review di Kim e colleghi pubblicata su Frontiers in Pharmacology<\/strong> aveva gi\u00e0 messo in discussione l\u2019idea degli anticorpi anti-amiloide come possibile \u201cmagic bullet\u201d, sottolineando la necessit\u00e0 di esplorare contemporaneamente tau<\/strong>, neuroinfiammazione<\/strong>, metabolismo<\/strong> e altri bersagli. Ora tau<\/strong> sta passando dal ruolo di biomarcatore e bersaglio sperimentale a protagonista di uno dei risultati clinici pi\u00f9 interessanti del 2026<\/strong>.<\/p>\n

Tau<\/strong> \u00e8 una proteina normalmente presente nei neuroni e contribuisce alla stabilizzazione dei microtubuli<\/strong>, strutture fondamentali per il trasporto interno della cellula nervosa. Nell\u2019Alzheimer<\/strong> subisce alterazioni, tende ad aggregarsi e forma i caratteristici grovigli neurofibrillari<\/strong>. La differenza rispetto all\u2019amiloide<\/strong> \u00e8 importante: le placche di beta-amiloide possono comparire molti anni prima dei sintomi, mentre la diffusione cerebrale di tau<\/strong> presenta una relazione pi\u00f9 stretta con neurodegenerazione<\/strong> e declino cognitivo<\/strong>. Semplificando, se l\u2019amiloide pu\u00f2 rappresentare una delle scintille iniziali della malattia, tau<\/strong> sembra trovarsi pi\u00f9 vicino ai meccanismi attraverso i quali il neurone perde progressivamente la propria funzione.<\/p>\n

Ed \u00e8 qui che entra in scena diranersen<\/strong>, precedentemente indicato come BIIB080<\/strong>. La tecnologia \u00e8 molto diversa da quella degli anticorpi monoclonali. Diranersen<\/strong> \u00e8 un oligonucleotide antisenso<\/strong>, o ASO<\/strong>, progettato per riconoscere l\u2019RNA messaggero del gene MAPT<\/strong>, che contiene le istruzioni utilizzate dalla cellula per produrre tau<\/strong>. L\u2019obiettivo non \u00e8 quindi eliminare soltanto la proteina patologica gi\u00e0 formata, ma intervenire a monte riducendone la produzione. In termini semplici, invece di continuare a rimuovere il prodotto finale si prova a chiudere parzialmente il rubinetto alla sorgente.<\/p>\n

I primi segnali erano arrivati da uno studio di fase 1b<\/strong> pubblicato su JAMA Neurology<\/strong> nel 2023<\/strong>. In 46 persone con Alzheimer lieve<\/strong> e patologia amiloide confermata, BIIB080<\/strong> aveva determinato una riduzione dose-dipendente della tau totale<\/strong> e della p-tau181<\/strong> nel liquido cerebrospinale. Alle dosi pi\u00f9 elevate la riduzione della tau totale aveva raggiunto circa il 56%<\/strong> e la PET<\/strong> aveva mostrato una diminuzione degli aggregati neurofibrillari<\/strong> in diverse regioni cerebrali. Era la dimostrazione che nell\u2019uomo \u00e8 possibile modificare biologicamente tau<\/strong> intervenendo sul suo RNA messaggero<\/strong>. Restava per\u00f2 la domanda decisiva: ridurre tau significa anche rallentare la malattia?<\/strong><\/p>\n

Per rispondere \u00e8 stato progettato CELIA<\/strong>, studio globale di fase 2<\/strong>, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, durato 18 mesi<\/strong> e condotto su 416 persone<\/strong> con decadimento cognitivo lieve dovuto ad Alzheimer<\/strong> o demenza lieve. Sono stati sperimentati diversi regimi di trattamento e proprio qui \u00e8 arrivata la sorpresa. Dal punto di vista biologico l\u2019effetto \u00e8 stato netto: dopo 18 mesi la concentrazione della tau totale nel liquido cerebrospinale<\/strong> era diminuita mediamente del 50-65%<\/strong>. Nel sottostudio PET<\/strong> su 131 partecipanti<\/strong> sono state inoltre osservate riduzioni della patologia tau<\/strong> nelle regioni cerebrali valutate. Non \u00e8 quindi cambiato soltanto un numero nel liquor: anche l\u2019imaging<\/strong> ha indicato una modificazione del bersaglio patologico.<\/p>\n

Il dato che ha acceso maggiormente l\u2019interesse riguarda per\u00f2 il regime da 60 milligrammi ogni sei mesi<\/strong>. Nei 60 partecipanti<\/strong> che lo hanno ricevuto, confrontati con 115 pazienti<\/strong> trattati con placebo, a 18 mesi il peggioramento sulla Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB)<\/strong> \u00e8 risultato inferiore di 0,54 punti<\/strong>, corrispondenti a un rallentamento relativo del 26%<\/strong>. Segnali ancora maggiori sono comparsi su altre scale: 42%<\/strong> sulla ADAS-Cog13<\/strong> e 50%<\/strong> sul Mini-Mental State Examination<\/strong>, mentre il beneficio relativo \u00e8 stato del 30%<\/strong> sulla modified iADRS<\/strong> e del 23%<\/strong> sulla ADCOMS<\/strong>. Sono risultati che fanno intravedere una possibile prova di principio: ridurre direttamente tau<\/strong> potrebbe incidere non soltanto sui biomarcatori ma anche sulla progressione clinica.<\/p>\n

C\u2019\u00e8 per\u00f2 un \u201cma\u201d fondamentale. CELIA<\/strong> era stato progettato per verificare se aumentando la dose aumentasse anche il beneficio clinico, ma questa relazione dose-risposta<\/strong> non \u00e8 stata osservata. Anzi, sulla CDR-SB<\/strong> il risultato migliore \u00e8 comparso proprio con il dosaggio inferiore<\/strong>: con 115 mg ogni sei mesi<\/strong> il rallentamento \u00e8 stato del 14%<\/strong> e con 115 mg ogni tre mesi<\/strong> del 9%<\/strong>. Lo studio non ha quindi raggiunto formalmente il proprio endpoint primario<\/strong>. Non possiamo ancora affermare che diranersen funzioni<\/strong> n\u00e9, tanto meno, che sia vicino a diventare una terapia disponibile<\/strong>. Il segnale \u00e8 promettente, ma dovr\u00e0 essere confermato su numeri molto maggiori.<\/p>\n

Resta inoltre da capire perch\u00e9 la dose inferiore<\/strong> abbia apparentemente funzionato meglio. Tau<\/strong> non \u00e8 semplicemente una proteina tossica da eliminare: svolge anche funzioni fisiologiche<\/strong> necessarie ai neuroni. Si pu\u00f2 ipotizzare che esista un intervallo ottimale<\/strong> nel quale ridurre sufficientemente la tau patologica senza interferire eccessivamente con quella fisiologica, ma \u00e8 soltanto un\u2019ipotesi. La mancata relazione dose-risposta potrebbe dipendere anche dalle dimensioni dei gruppi, dalla variabilit\u00e0 dei pazienti o da altri fattori statistici e biologici. Sar\u00e0 la fase 3<\/strong> a doverlo chiarire.<\/p>\n

C\u2019\u00e8 poi un altro elemento che invita alla prudenza. Dopo 18 mesi non \u00e8 stata osservata una separazione dal placebo sulla ADCS-ADL-MCI<\/strong>, scala utilizzata per valutare le attivit\u00e0 della vita quotidiana<\/strong>, mentre altri domini funzionali della CDR-SB<\/strong> hanno favorito diranersen<\/strong>. Ed \u00e8 questo il punto decisivo per pazienti e famiglie: non basta ridurre una proteina o rallentare il peggioramento in un test. Bisogna dimostrare che la persona riesca a mantenere pi\u00f9 a lungo autonomia, memoria, capacit\u00e0 di conversare, organizzare la giornata e gestire la propria vita<\/strong>. Per stabilirlo serviranno studi pi\u00f9 lunghi.<\/p>\n

Anche la modalit\u00e0 di somministrazione avr\u00e0 un peso. Diranersen<\/strong> non \u00e8 una compressa n\u00e9 un\u2019infusione endovenosa: viene somministrato per via intratecale<\/strong> attraverso una puntura lombare<\/strong>. Con il regime che ha prodotto il segnale clinico migliore la procedura veniva effettuata ogni sei mesi. Gli eventi avversi pi\u00f9 frequenti sono stati dolore correlato alla procedura<\/strong>, sindrome post-puntura lombare<\/strong> e stati confusionali<\/strong>, generalmente comparsi nei giorni successivi alla somministrazione e risolti entro una settimana.<\/p>\n

Il futuro, tuttavia, potrebbe non essere una competizione tra farmaci anti-amiloide<\/strong> e farmaci anti-tau<\/strong>. Potrebbero essere utilizzati insieme o in momenti differenti della malattia. L\u2019amiloide tende ad accumularsi molto precocemente e potrebbe contribuire ad avviare la cascata patologica; tau<\/strong> appare invece pi\u00f9 strettamente associata alla neurodegenerazione<\/strong> e alla progressione clinica<\/strong>. Intervenire su entrambe potrebbe quindi significare colpire due passaggi differenti dello stesso processo. \u00c8 la stessa prospettiva indicata dalla review di Frontiers in Pharmacology<\/strong>: l\u2019Alzheimer<\/strong> potrebbe richiedere non una \u201cpallottola magica\u201d, ma una medicina di precisione<\/strong> capace di combinare terapie anti-amiloide<\/strong>, anti-tau<\/strong>, interventi sulla neuroinfiammazione<\/strong> e controllo dei fattori vascolari e metabolici<\/strong>.<\/p>\n

Diranersen<\/strong> \u00e8 particolarmente interessante anche perch\u00e9 molti precedenti tentativi contro tau<\/strong>, compresi diversi anticorpi rivolti soprattutto alle sue forme extracellulari, non hanno dato i risultati sperati. L\u2019oligonucleotide antisenso<\/strong> agisce invece pi\u00f9 a monte, riducendo l\u2019RNA messaggero di MAPT<\/strong> e quindi la sintesi della proteina. CELIA<\/strong> aggiunge ora qualcosa che mancava: accanto alla riduzione del 50-65%<\/strong> della tau liquorale e alla diminuzione della patologia alla PET<\/strong>, compare un possibile segnale di rallentamento cognitivo<\/strong>.<\/p>\n

La fase 3<\/strong> sar\u00e0 dunque la vera prova. Dovr\u00e0 stabilire se il beneficio osservato con 60 mg ogni sei mesi<\/strong> sia riproducibile, definire il dosaggio ottimale<\/strong>, verificare la durata dell\u2019effetto<\/strong>, misurare meglio l\u2019impatto sull\u2019autonomia<\/strong> e raccogliere dati di safety<\/strong> su molti pi\u00f9 pazienti. Fino ad allora diranersen<\/strong> resta un farmaco sperimentale<\/strong>. Ma CELIA<\/strong> suggerisce che, dopo l\u2019amiloide<\/strong>, potrebbe essersi aperta una seconda porta<\/strong>. Se il risultato sar\u00e0 confermato, il futuro dell\u2019Alzheimer<\/strong> potrebbe non consistere nello scegliere tra amiloide<\/strong> e tau<\/strong>, ma nel capire quando colpire l\u2019una, quando l\u2019altra e quando entrambe.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Dopo anni dominati dalla beta-amiloide, la ricerca sull\u2019Alzheimer prova a colpire direttamente l\u2019altro grande protagonista della malattia: tau.…\n","protected":false},"author":3,"featured_media":640092,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_share_on_mastodon":"0"},"categories":[175],"tags":[2998,103054,353598,39401,353600,5774,353597,345322,353599,239,1537,90,89,68024,10470,345321,318938,240,56535],"class_list":["post-640091","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-salute","tag-alzheimer","tag-beta-amiloide","tag-biib080","tag-celia","tag-cura-alzheimer","tag-demenza","tag-diranersen","tag-donanemab","tag-frontiers-in-pharmacology","tag-health","tag-it","tag-italia","tag-italy","tag-jama-neurology","tag-kim","tag-lecanemab","tag-proteina-tau","tag-salute","tag-tau"],"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@it\/117123923844907453","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/640091","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=640091"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/640091\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/640092"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=640091"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=640091"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=640091"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}