di
\n Ruggiero Corcella<\/p>\n
Il professor Giuseppe Curigliano, presidente della European Society for Medical Oncology: \u00ab\u00c8 la prima volta che si dimostra che un vaccino personalizzato a mRna, disegnato sul tumore del singolo paziente, pu\u00f2 ridurre il rischio di metastasi\u00bb. Come funziona, quali altri tumori potrebbero beneficiarne, i possibili effetti collaterali e il problema di costi e accesso<\/p>\n
Il primo studio di fase 3 di un vaccino personalizzato a mRNA<\/a> contro il melanoma ha dato risultati positivi. Lo studio INTerpath-001 ha coinvolto 1.137 pazienti con melanoma ad alto rischio, operati radicalmente<\/b>: l’aggiunta del trattamento personalizzato Intismeran all’immunoterapia con pembrolizumab ha raggiunto gli obiettivi principali dello studio, riducendo il rischio di recidiva e di metastasi a distanza rispetto alla sola immunoterapia. I risultati numerici completi non sono ancora stati resi pubblici e dovranno essere presentati alla comunit\u00e0 scientifica in occasione di<\/b>\u00a0ESMO 2026 a Madrid, dal 23 al 27 Ottobre 2026<\/b>. Professor Curigliano, partiamo dal vaccino a mRNA contro il melanoma. \u00c8 arrivato uno studio clinico di fase 3. Quanto \u00e8 importante questo passaggio? Possiamo parlare di una svolta nella ricerca sui vaccini contro il cancro o \u00e8 ancora presto?<\/b> Facciamo un passo indietro quali\u00a0 sono oggi i vaccini gi\u00e0 disponibili?<\/b> La parola \u201cvaccino\u201d rischia per\u00f2 di creare un equivoco. Non stiamo parlando di un vaccino che impedisce a una persona sana di sviluppare un melanoma. Che cosa significa esattamente \u201cvaccino contro il cancro\u201d e qual \u00e8 la differenza rispetto ai vaccini che prevengono le malattie infettive? Proviamo allora a spiegare che cos’\u00e8 un vaccino a mRNA e che cosa succede nell’organismo dopo l’iniezione. L’mRNA pu\u00f2 in qualche modo modificare il Dna delle nostre cellule? Il vaccino viene somministrato insieme all’immunoterapia. Perch\u00e9 questa associazione? Che cosa fanno di diverso vaccino e immunoterapia e perch\u00e9 insieme potrebbero impedire pi\u00f9 efficacemente al melanoma di tornare? Il melanoma \u00e8 soltanto l’inizio? Qual \u00e8 oggi lo stato dell’arte dei vaccini terapeutici contro il cancro e quali altri tumori sembrano i candidati pi\u00f9 promettenti per questa strategia? Parliamo della situazione italiana. Il nostro Paese partecipa a queste sperimentazioni. Possiede anche competenze, tecnologie e infrastrutture per lavorare su vaccini di questo tipo? Arriviamo alla sicurezza: quali effetti indesiderati sono emersi finora con i vaccini oncologici a mRNA? Esiste il rischio di una risposta immunitaria contro i tessuti sani? Ci sono pazienti per i quali questo tipo di terapia pu\u00f2 essere controindicato o richiedere particolare cautela? C’\u00e8 anche un problema di tempi e costi. Bisogna sequenziare il tumore, individuare le mutazioni, scegliere gli antigeni e produrre un vaccino diverso per ogni paziente. Quanto tempo richiede oggi questo processo? Potrebbe diventare realmente sostenibile per un sistema sanitario pubblico come il nostro? \u201cVaccino contro il cancro\u201d \u00e8 un’espressione potentissima e pu\u00f2 generare aspettative enormi. Se oggi un paziente con melanoma le chiedesse: \u201cProfessore, abbiamo finalmente un vaccino che pu\u00f2 impedire che il tumore torni?\u201d, che cosa gli risponderebbe?
Ma che cosa significa davvero questo risultato? E soprattutto: possiamo gi\u00e0 parlare di un \u00abvaccino contro il cancro\u00bb? La definizione rischia di essere fuorviante. Non si tratta infatti di una vaccinazione che impedisce a una persona sana di ammalarsi<\/b>, ma di una terapia costruita su misura dopo che il tumore si \u00e8 gi\u00e0 sviluppato ed \u00e8 stato rimosso chirurgicamente, con l’obiettivo di insegnare al sistema immunitario a riconoscere ed eliminare eventuali cellule tumorali residue.
A spiegare la portata del risultato, il funzionamento dei vaccini oncologici a mRNA e le prospettive aperte anche per altre neoplasie \u00e8 Giuseppe Curigliano,<\/b> oncologo, vicedirettore scientifico dell’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) e presidente eletto della European Society for Medical Oncology (ESMO) per il biennio 2027-2028.<\/p>\n
\u00abPossiamo parlare di una svolta trasformativa, perch\u00e9 questo \u00e8 il primo studio prospettico randomizzato che ha come obiettivo primario la recurrence free survival, vale a dire, in parole semplici, il numero di recidive in una popolazione di pazienti con melanoma<\/a> ad alto rischio. Questo va specificato: pazienti ad alto rischio, che non hanno ricevuto nessuna pregressa terapia e sono stati operati in maniera radicale.
\u00c8 stato raccolto il campione tumorale. I campioni tumorali sono stati sequenziati per identificare fino a 34 neoantigeni. I neoantigeni sono delle proteine che vengono espresse dai tumori e che possono essere riconosciute dal sistema immunitario come \u201cnon self\u201d, come nemici. A questo punto \u00e8 stato fatto un vaccino a mRNA personalizzato su ogni singolo paziente, fino a 34 antigeni complessivi.
E questo \u00e8 ancora pi\u00f9 importante: i pazienti sono stati randomizzati, due a uno. Nel braccio di controllo hanno ricevuto solo pembrolizumab, nel braccio sperimentale il vaccino pi\u00f9 pembrolizumab. Lo studio, che ha incluso 1.137 pazienti, ha dimostrato in maniera chiara e inequivocabile – questa \u00e8 un’analisi ad interim e va specificato – che utilizzare il vaccino pi\u00f9 pembrolizumab riduce in maniera clinicamente e statisticamente significativa il numero delle recidive locali e a distanza.
Questo \u00e8 un risultato veramente importante, che un po’ rivoluziona la modalit\u00e0 con cui noi curiamo i tumori. \u00c8 chiaro che il melanoma \u00e8 un tumore unico biologicamente, perch\u00e9 \u00e8 un tumore molto immunogenico di per s\u00e9, un po’ diverso da tutti gli altri. Ma questo rappresenta un nuovo paradigma di cura. \u00c8 la prima volta che in oncologia si dimostra che una strategia di vaccinazione personalizzata a mRNA, disegnata sul tumore del singolo paziente, pu\u00f2 ridurre il rischio di metastasi a distanza. Queste sono persone operate radicalmente, che non hanno tumore e che utilizzano il vaccino per prevenire le recidive. Dovrebbe essere la modalit\u00e0 con cui ogni vaccino viene utilizzato a scopo terapeutico\u00bb.<\/p>\n
\u00abIn Oncologia, Prevenzione Primaria significa bloccare le cause primarie di una malattia prima che si sviluppi. Quindi i vaccini per la prevenzione primaria bloccano i virus responsabili di infezioni croniche che, nel tempo, possono trasformarsi in cancro Sono il vaccino contro lo Human Papilloma Virus (HPV), <\/b><\/a>infezione comune che si trasmette per via sessuale e che predispone a tumori della cervice uterina nelle donne, ma anche tumori della bocca, del distretto testa-collo, dell’ano, della vulva e del pene. Il vaccino anti HPV previene queste forme di tumore coprendo oltre il 90% delle forme tumorali legate al virus. Il secondo vaccino \u00e8 il vaccino per prevenire la epatite B<\/a>.<\/b> Si tratta di una infezione del fegato che si trasmette attraverso il sangue o i rapporti sessuali non protetti. Se diventa cronica pu\u00f2 predisporre a tumori del fegato (epatocarcinomi). Questo vaccino previene in modo efficace l’infezione da Epatite B.
Vengono offerti gratuitamente in Italia. Nel nostro Paese, entrambi le vaccinazioni sono offerte dal Servizio sanitario nazionale. La vaccinazione anti-epatite B \u00e8 obbligatoria e gratuita per tutti i nuovi nati dal 1991 (si somministra di solito tramite il vaccino esavalente in tre dosi) e rientra nel calendario delle vaccinazioni pediatriche, inoltre, negli adulti \u00e8 raccomandata ad alcune gruppi di popolazione a rischio per condizioni o patologia.
La vaccinazione contro il papilloma virus \u00e8 raccomandata e offerta gratuitamente (a maschi e femmine) al compimento dell\u201911\u00b0 anno di vita e alle donne fino a 25 anni non vaccinate, anche utilizzando l\u2019occasione del primo screening (gratuito) per la prevenzione del tumore del collo dell\u2019utero. E’ essenziale aumentare l’informazione sull’importanza di tali vaccinazioni. Nei paesi dove la copertura \u00e8 massimale, l’incidenza di tali neoplasie \u00e8 molto bassa\u00bb<\/p>\n
\u00abLa differenza \u00e8 sostanziale: questo non \u00e8 un vaccino che, se somministrato, ti immunizza contro lo sviluppo di un cancro. Questo \u00e8 un vaccino disegnato in maniera specifica su pazienti che hanno gi\u00e0 avuto il cancro e che ha l’obiettivo di educare il sistema immunitario di quel singolo paziente <\/b>a riconoscere cellule tumorali circolanti e micrometastasi che vengono da quel tumore radicalmente asportato. Il sistema immunitario attivato dal vaccino e dal pembrolizumab genera una risposta immunitaria a cellule T contro le cellule tumorali. Le terapie personalizzate a base di neoantigeni sono progettate per addestrare e attivare una risposta immunitaria antitumorale basata sulla firma mutazionale unica del tumore del paziente.
Quindi l’obiettivo di questo vaccino, che \u00e8 stato personalizzato su ogni singolo paziente e sul suo singolo tumore, \u00e8 educare il sistema immunitario a prevenire la recidiva del tumore che quel paziente ha avuto. Non a prevenire lo sviluppo di nuovi tumori, ovviamente, ma la recidiva di quello specifico tumore\u00bb.<\/p>\n
\u00abNo, in maniera categorica no. Un vaccino a mRNA<\/a> \u00e8 un vaccino che viene sintetizzato artificialmente in un laboratorio, partendo per\u00f2 dal codice genetico del tumore che \u00e8 stato asportato al paziente. Ogni tumore di un singolo paziente ha una sua firma mutazionale. Si chiama firma molecolare, come l’impronta digitale genetica di quel tumore.
Quindi si sequenzia il DNA di quel tumore e questa informazione di sequenziamento, che non \u00e8 una cosa semplice, viene utilizzata per creare un mRNA sintetico che codifica per i neoantigeni, cio\u00e8 le proteine alterate che vengono dalle mutazioni di quel tumore. \u00c8 una copia del profilo mutazionale del tumore, come se tu avessi il DNA del tumore e poi ne avessi una copia sintetica che serve chiaramente a informare il sistema immunitario con un messaggio del tipo: “Riconosci tutte le cellule tumorali che esprimono quei neoantigeni e falle fuori”.
Questo vaccino a mRNA non ha nessuna capacit\u00e0 di incorporarsi nel DNA normale del paziente. Quindi questi vaccini sono disegnati per educare e attivare la risposta immunitaria, con la generazione di alcuni linfociti T e di alcune cellule immunologiche che si attivano in presenza di quei neoantigeni. Quindi, se c’\u00e8 qualche micrometastasi, la fanno fuori. E infatti la dimostrazione dello studio \u00e8 che i pazienti che hanno ricevuto il vaccino vanno meglio\u00bb.<\/p>\n
\u00abQuesto \u00e8 molto importante perch\u00e9 magari il vaccino <\/a>da solo non ha questa potenza di attivare in maniera sostanziale il sistema immunitario. Dando il pembrolizumab, che \u00e8 un immune checkpoint inhibitor, riattiviamo in maniera ancora pi\u00f9 potente il sistema immunitario perch\u00e9 togliamo i freni inibitori che potenzialmente il tumore pu\u00f2 imporre al sistema immunitario. Facendoli insieme, togliendo i freni inibitori del sistema immunitario e associando il vaccino, questa combinazione \u00e8 micidiale per le cellule tumorali\u00bb.<\/p>\n
\u00abCi sono altri programmi attivi in questo momento. Ce uno studio randomizzato di fase III nei tumori polmonari.<\/a> Ha lo stesso disegno di quello del melanoma: pazienti con tumori polmonari ad alto rischio, radicalmente resecati; si sintetizza il vaccino allo stesso modo e lo si studia con lo stesso disegno, vaccino pi\u00f9 pembrolizumab verso pembrolizumab da solo.
Un secondo studio \u00e8 sui tumori renali <\/a>ed \u00e8 uno studio di fase 2. Un altro studio, sempre di fase 2, \u00e8 sui tumori della vescica. Devo dire la verit\u00e0, c’era anche il sogno di fare uno studio sui tumori mammari triplo negativi e spero tanto che i risultati di questo studio facciano reinvestire di nuovo su questo progetto originale, che sicuramente potrebbe avere delle ripercussioni nel futuro. Quindi attualmente, abbiamo il polmone con uno studio di fase 3 randomizzato e i tumori renali e della vescica con studi di fase 2 randomizzati\u00bb.<\/p>\n
\u00abAssolutamente. Il nostro Paese ha partecipato a queste sperimentazioni. Diversi centri italiani nello studio del melanoma sono stati coinvolti, il Pascale di Napoli, l’Istituto Europeo di Oncologia. Naturalmente noi non abbiamo allestito i vaccini: il campione \u00e8 stato spedito negli Stati Uniti, dove \u00e8 stato sequenziato il tumore e allestito il vaccino di Moderna\/Merck. Per\u00f2 devo dire che in Italia c’\u00e8 una grande tradizione di immunoterapie <\/a>e di allestimento di vaccini.
Sicuramente in Italia abbiamo know-how e tecnologia per poter lavorare sui vaccini di questo tipo. Il mondo farmaceutico e di ricerca nazionale \u00e8 in grado di fare cose di questo tipo. Questo \u00e8 stato uno studio estremamente costoso per la complessit\u00e0 organizzativa e anche per l’investimento finanziario. \u00c8 chiaro che, se non c’\u00e8 una struttura privata dietro che lavora su un progetto di questo tipo, servono centinaia di milioni di dollari per completare uno studio come questo. Quindi di certo lo possiamo fare. Servirebbero investimenti per disegnare studi come questo\u00bb.<\/p>\n
\u00abIn questo momento i dati di safety di questo studio, come riportato nel comunicato stampa, indicano che il vaccino \u00e8 sicuro in combinazione con il trattamento. Dovremmo andare pi\u00f9 nei dettagli di questi dati, che verranno presentati\u00a0ad ESMO Congress in ottobre.
In generale, l’utilizzo di approcci che riattivano il sistema immunitario<\/a> pu\u00f2 causare un’attivazione eccessiva del sistema immunitario e quindi delle condizioni di autoimmunit\u00e0. Vale a dire, se tu scateni dei linfociti T contro il tumore, a volte possono anche essere causa di danni a organi sani per \u201cfuoco amico\u201d. Si chiama proprio cos\u00ec: fuoco amico.
Questi approcci terapeutici possono dare delle polmoniti su base autoimmune, delle tiroiditi su base autoimmune, delle coliti. Per\u00f2 sono tutti gestibili clinicamente perch\u00e9 noi ormai utilizziamo approcci immunoterapici da decenni, sia in oncologia sia in ambito emato-oncologico, e quindi la gestione di questi effetti collaterali \u00e8 molto sicura e gli oncologi hanno una grossa esperienza nel gestirli.
Quindi io non mi aspetto che l’aggiunta del vaccino dia pi\u00f9 tossicit\u00e0, perch\u00e9 quando era stato presentato in precedenza lo studio di fase 2 randomizzato i dati di sicurezza erano molto confortanti\u00bb.<\/p>\n
\u00abSicuramente la complessit\u00e0 \u00e8 tale per cui l’allestimento di un vaccino pu\u00f2 portare via da quattro a sei settimane, a livello industriale. Perch\u00e9, nel caso dei pazienti, tu asporti il campione e lo mandi in un laboratorio centralizzato. Asportare un tumore \u00e8 un atto chirurgico che prevede un giorno. Il sequenziamento<\/a> di un tumore con le tecnologie di cui disponiamo oggi pu\u00f2 metterci da sette a dieci giorni.
Quello che \u00e8 un po’ pi\u00f9 complesso \u00e8 l’allestimento di un vaccino, che deve essere fatto ovviamente in un contesto con controlli di sicurezza e di qualit\u00e0. Devo dire che in un servizio sanitario pubblico, in questo momento, non \u00e8 possibile farlo. Quindi, allo stato attuale delle conoscenze, questo pu\u00f2 essere fatto solo nell’ambito di laboratori di case farmaceutiche private che hanno messo a punto dei processi industriali, protetti da brevetto, per poter allestire questi vaccini in un tempo relativamente breve.
Quindi questo sar\u00e0 disponibile sicuramente a qualsiasi paziente nel mondo, in questi tempi molto ragionevoli. Allestirlo noi \u201cin casa\u201d non \u00e8 possibile in questo momento\u00bb.<\/p>\n
\u00abPosso rispondere che, alla luce dei dati di questo studio, nei melanomi ad alto rischio, allestire un vaccino e combinarlo all’immunoterapia riduce con certezza il rischio di sviluppare metastasi <\/a>a distanza, perch\u00e9 lo studio lo ha dimostrato. Quindi questi dati sono molto promettenti, soprattutto perch\u00e9 ci aspettiamo anche che lo studio sul polmone dia gli stessi risultati. Ma anche per altre patologie che sono molto immunogeniche, come i tumori del rene e della vescica che ho citato prima. Come in ogni studio \u00e8 mandatorio essere cauti ed attendere anche i dati di sopravvivenza, ovvero avere il dato finale di pi\u00f9 pazienti guariti con un approccio di questo tipo\u00bb.<\/p>\n