{"id":670869,"date":"2026-09-08T08:14:09","date_gmt":"2026-09-08T08:14:09","guid":{"rendered":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/670869\/"},"modified":"2026-09-08T08:14:09","modified_gmt":"2026-09-08T08:14:09","slug":"il-dna-di-riserva-che-rende-i-tumori-resistenti-i-cerchi-genetici-fuori-dai-cromosomi-sono-ora-un-nuovo-bersaglio","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/670869\/","title":{"rendered":"Il DNA di riserva che rende i tumori resistenti: i cerchi genetici fuori dai cromosomi sono ora un nuovo bersaglio"},"content":{"rendered":"

Una parte delle cellule tumorali conserva copie supplementari<\/strong> dei geni che alimentano il cancro all\u2019interno di piccoli anelli di DNA<\/strong>. Non essendo legati ai cromosomi, questi frammenti vengono distribuiti in modo irregolare<\/strong> durante la divisione cellulare e permettono al tumore di adattarsi rapidamente<\/strong> alle terapie. Colpire il meccanismo, per\u00f2, \u00e8 pi\u00f9 difficile di quanto suggeriscano gli esperimenti di laboratorio.<\/p>\n

Le cellule tumorali non si limitano ad accumulare mutazioni. Alcune riescono persino a sottrarre i geni pi\u00f9 utili alla crescita<\/strong> alle normali regole dell\u2019ereditariet\u00e0, trasferendoli su piccoli frammenti circolari<\/strong> che si muovono liberamente nel nucleo.<\/p>\n

\u00c8 il cosiddetto DNA extracromosomico<\/strong>, indicato con la sigla ecDNA<\/strong>: una sorta di archivio genetico mobile nel quale il tumore pu\u00f2 moltiplicare gli oncogeni<\/strong>, cio\u00e8 i geni capaci di sostenere la proliferazione cellulare. Un meccanismo che contribuisce a spiegare perch\u00e9 determinate neoplasie inizialmente rispondano ai farmaci e poi riprendano a crescere.<\/p>\n

Il fenomeno, rilanciato dall\u2019\u201cEconomist\u201d<\/strong>, \u00e8 al centro delle ricerche coordinate da Paul Mischel<\/strong>, professore di Patologia alla Stanford University e tra i principali studiosi mondiali dell\u2019ecDNA. Le sue implicazioni sono rilevanti: gli stessi anelli che consentono al tumore di evolvere rapidamente potrebbero rappresentare un punto debole da colpire.<\/p>\n

Il tumore aggira le regole di Mendel<\/strong><\/p>\n

Nelle cellule sane il DNA \u00e8 organizzato nei cromosomi. Prima della divisione cellulare, ciascun cromosoma viene duplicato e distribuito in maniera ordinata alle due cellule figlie. Il sistema garantisce una trasmissione relativamente stabile del patrimonio genetico.<\/p>\n

L\u2019ecDNA segue invece regole differenti. I suoi frammenti circolari, privi dei normali centromeri che guidano la separazione dei cromosomi, possono essere distribuiti in modo diseguale: una cellula figlia ne riceve pochi, un\u2019altra molti.<\/p>\n

Il risultato \u00e8 una popolazione tumorale estremamente eterogenea. All\u2019interno della stessa massa possono convivere cellule con quantit\u00e0 differenti di oncogeni e, quindi, con diversa capacit\u00e0 di crescere, diffondersi o sopravvivere a un trattamento.<\/p>\n

Non si tratta necessariamente della comparsa immediata di una nuova mutazione. Il tumore pu\u00f2 modificare rapidamente il numero delle copie dei geni gi\u00e0 presenti, generando una variet\u00e0 di cellule tra le quali la terapia finisce per selezionare quelle pi\u00f9 adatte a sopravvivere.<\/p>\n

\u00c8 un\u2019evoluzione accelerata<\/strong>, osservabile non nell\u2019arco di generazioni, ma nel corso delle successive divisioni cellulari.<\/p>\n

Una cassaforte con decine di copie degli oncogeni<\/strong><\/p>\n

Gli anelli di ecDNA possono contenere oncogeni come MYC, EGFR, ERBB2, MDM2<\/strong> e altri regolatori della proliferazione. La loro moltiplicazione produce quantit\u00e0 molto elevate delle proteine che spingono la cellula a crescere.<\/p>\n

Inoltre, il DNA extracromosomico<\/strong> \u00e8 spesso pi\u00f9 accessibile ai sistemi cellulari che leggono i geni. Non rappresenta quindi soltanto una copia supplementare: pu\u00f2 funzionare come una piattaforma particolarmente efficiente per aumentare l\u2019espressione degli oncogeni.<\/p>\n

Anelli differenti possono anche riunirsi in aggregati, definiti \u201chub\u201d<\/strong>, nei quali geni ed elementi regolatori cooperano. Alcuni ecDNA vengono persino trasmessi insieme, creando combinazioni vantaggiose che la cellula tumorale conserva nelle generazioni successive.<\/p>\n

\u00c8 una deviazione dalle normali regole mendeliane: geni collocati su elementi genetici separati riescono a comportarsi come una squadra<\/strong>.<\/p>\n

Come nasce la resistenza ai farmaci<\/strong><\/p>\n

Una terapia mirata pu\u00f2 eliminare le cellule che dipendono maggiormente dall\u2019oncogene contro cui \u00e8 diretto il farmaco. Ma, grazie alla distribuzione casuale degli anelli, nel tumore possono essere gi\u00e0 presenti cellule con una configurazione differente.<\/p>\n

Sotto la pressione della cura, queste popolazioni minoritarie acquistano un vantaggio e diventano progressivamente dominanti. In altri casi, il tumore aumenta il numero di copie del gene bersaglio fino a produrre una quantit\u00e0 di proteina sufficiente a ridurre l\u2019efficacia del medicinale.<\/p>\n

Il processo pu\u00f2 essere reversibile. In alcuni modelli sperimentali, le cellule riducono temporaneamente gli ecDNA contenenti il bersaglio del farmaco e tornano ad aumentarli quando il trattamento viene sospeso. \u00c8 come se il tumore disponesse di una manopola genetica<\/strong> capace di adattare il dosaggio degli oncogeni alle condizioni esterne.<\/p>\n

L\u2019ecDNA non \u00e8 comunque l\u2019unica causa di resistenza. Restano determinanti le mutazioni del bersaglio, l\u2019attivazione di vie molecolari alternative, i sistemi che espellono i medicinali dalla cellula, le modificazioni epigenetiche e il microambiente tumorale. I cerchi extracromosomici aggiungono per\u00f2 una forma particolarmente rapida di adattamento.<\/p>\n

In quali tumori \u00e8 stato trovato<\/strong><\/p>\n

Una vasta analisi genomica condotta su quasi 15mila tumori ha individuato ecDNA in circa il 17%<\/strong> dei campioni. La frequenza non \u00e8 uniforme: risulta pi\u00f9 elevata in alcune neoplasie aggressive, tra cui glioblastoma<\/strong>, tumori dell\u2019esofago<\/strong>, polmone<\/strong>, mammella<\/strong>, ovaio<\/strong> e alcuni sarcomi<\/strong>.<\/p>\n

La sua presenza \u00e8 stata associata all\u2019amplificazione degli oncogeni, a maggiore eterogeneit\u00e0 e, in diversi contesti clinici, a prognosi meno favorevole. Gli anelli possono inoltre trasportare geni capaci di aiutare il tumore a sottrarsi alla risposta immunitaria, contribuendo potenzialmente anche alla resistenza all\u2019immunoterapia<\/strong>.<\/p>\n

Non significa, tuttavia, che ogni paziente con una di queste neoplasie possieda ecDNA. La sua identificazione richiede analisi genomiche e bioinformatiche specifiche e non \u00e8 ancora un test di routine in tutti i laboratori.<\/p>\n

Usare il trucco contro il tumore<\/strong><\/p>\n

La proliferazione degli anelli impone alla cellula un costo. Copiare ripetutamente grandi quantit\u00e0 di DNA genera infatti uno \u201cstress replicativo\u201d<\/strong>: aumentano gli errori, le rotture e i conflitti tra i meccanismi che duplicano il DNA e quelli che ne leggono i geni.<\/p>\n

Le cellule ricche di ecDNA diventano cos\u00ec particolarmente dipendenti dai sistemi che controllano e riparano la duplicazione. Uno di questi \u00e8 governato dalla proteina CHK1<\/strong>. Negli esperimenti preclinici, bloccarla ha prodotto danni maggiori nelle cellule portatrici di ecDNA rispetto a quelle che ne erano prive.<\/p>\n

Da questa osservazione \u00e8 nato BBI-355<\/strong>, inibitore orale di CHK1 studiato come prima terapia specificamente indirizzata contro i tumori con amplificazioni oncogeniche su ecDNA. I risultati ottenuti nelle cellule e negli animali erano incoraggianti, ma il percorso clinico ha mostrato quanto sia difficile trasferire il principio biologico nei pazienti.<\/p>\n

Lo studio di fase I\/II POTENTIATE<\/strong> \u00e8 stato interrotto dopo una revisione del programma, sulla base dei dati clinici disponibili, di valutazioni di mercato e della scelta di concentrare le risorse su altri bersagli. Non \u00e8 quindi corretto presentare gli inibitori di CHK1 come una cura gi\u00e0 disponibile.<\/p>\n

La ricerca si sta ora spostando anche sulle proteine che permettono agli anelli di agganciarsi ai cromosomi e di distribuirsi durante la mitosi. Un degradatore sperimentale diretto contro una chinesina coinvolta in questo processo \u00e8 entrato nel 2026 in una sperimentazione di fase I in alcuni tumori mammari. L\u2019obiettivo \u00e8 impedire alle cellule di trasmettere efficacemente il proprio arsenale genetico alle cellule figlie.<\/p>\n

Verso una nuova biopsia molecolare<\/strong><\/p>\n

La prospettiva pi\u00f9 concreta \u00e8 integrare la ricerca dell\u2019ecDNA nella caratterizzazione genomica dei tumori. Sapere non soltanto quale oncogene \u00e8 amplificato, ma anche dove<\/strong> si trovano le sue copie \u2014 sui cromosomi oppure su anelli extracromosomici \u2014 potrebbe aiutare a stimare la capacit\u00e0 di evoluzione della malattia.<\/p>\n

In futuro potrebbe diventare utile monitorare questi cambiamenti attraverso biopsie successive o DNA tumorale circolante<\/strong>, adattando le combinazioni terapeutiche prima che una popolazione resistente diventi dominante.<\/p>\n

Per ora l\u2019ecDNA \u00e8 soprattutto un potente indicatore della complessit\u00e0 del cancro. Non ha ancora prodotto una terapia approvata, ma ha modificato il modo di interpretare la resistenza: il tumore non \u00e8 una massa geneticamente immobile. \u00c8 un ecosistema che cambia sotto la pressione dei farmaci.<\/p>\n

Il suo \u201cDNA ribelle\u201d<\/strong> gli offre una scorciatoia evolutiva. Comprendere come la utilizza potrebbe permettere alla medicina di trasformare uno dei suoi principali strumenti di difesa in una vulnerabilit\u00e0.<\/p>\n

Bibliografia essenziale<\/strong><\/p>\n

Coordinated inheritance of extrachromosomal DNAs in cancer \u2013 Nature<\/p>\n

Enhancing transcription\u2013replication conflict targets ecDNA-positive cancers \u2013 Nature<\/p>\n

Paul Mischel Lab, Stanford Medicine<\/p>\n

Extrachromosomal DNA e tumori \u2013 American Association for Cancer Research<\/p>\n

Studio clinico POTENTIATE, NCT05827614<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"Una parte delle cellule tumorali conserva copie supplementari dei geni che alimentano il cancro all\u2019interno di piccoli anelli…\n","protected":false},"author":3,"featured_media":670870,"comment_status":"","ping_status":"","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_share_on_mastodon":"0"},"categories":[175],"tags":[369829,112510,369828,369831,99944,99951,342036,239,1537,90,89,340313,102724,369827,369826,240,78945,78565,369830],"class_list":["post-670869","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","category-salute","tag-bbi-355","tag-cellule-staminali","tag-chk1","tag-cure-anticancro","tag-ecdna","tag-egfr","tag-erbb2","tag-health","tag-it","tag-italia","tag-italy","tag-mdm2","tag-metastasi","tag-myc","tag-paul-mischel","tag-salute","tag-stanford-university","tag-the-economist","tag-tumori-resistenti"],"share_on_mastodon":{"url":"https:\/\/pubeurope.com\/@it\/117234425398087916","error":""},"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/670869","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/users\/3"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=670869"}],"version-history":[{"count":0,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/670869\/revisions"}],"wp:featuredmedia":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media\/670870"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=670869"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=670869"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/www.europesays.com\/it\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=670869"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}