Rallentare l\u2019invecchiamento dell\u2019ovaio per prolungare la durata della vita in buone condizioni fisiche. \u00c8 questa l\u2019ultima frontiera della ricerca sulla salute della donna che mira a rimandare il pi\u00f9 possibile la menopausa e tutte le malattie croniche a essa potenzialmente associate: dall\u2019osteoporosi al rischio cardiovascolare fino al declino cognitivo.<\/p>\n
Come? Con i cosiddetti farmaci \u201cgeroprotettori\u201d, capaci di rallentare i processi fondamentali dell\u2019invecchiamento, estendendo cos\u00ec la durata della vita in salute. Tra questi anche la rapamicina, un medicinale gi\u00e0 utilizzato per prevenire il rigetto dei trapianti di organi, che negli ultimi anni ha acquisito un ruolo centrale nella ricerca sull\u2019invecchiamento e la longevit\u00e0. Tanto da essere gi\u00e0 stato testato in un trial clinico pilota, lo studio Vibrant (Validating Benefits of Rapamycin for Reproductive Aging Treatment, NCT05836025),<\/a> tra i primi a esplorare l\u2019impatto dell\u2019immunosoppressore rapamicina sull\u2019invecchiamento ovarico.<\/p>\n A portare avanti la ricerca Zev Williams<\/strong>, direttore del Columbia University Fertility Center e Yousin Suh<\/strong>, direttrice del programma di Invecchiamento Riproduttivo dello stesso istituto, incoraggiati dai risultati ottenuti dal farmaco negli studi preclinici.<\/p>\n Una crescita di interesse<\/p>\n L\u2019interesse per la menopausa per\u00f2 non si ferma qui. Da sempre trascurata da corsi di laurea, dibattiti, finanziamenti e ricerca, questa fase della vita negli ultimi tempi, sembra infatti riscuotere un certo interesse da pi\u00f9 fronti. Alcuni ricercatori stanno rivalutando la terapia ormonale sostitutiva e il momento ottimale per iniziarla, dopo anni di scarsa attenzione.<\/p>\n Mentre in Europa aumentano le iniziative: la Commissione europea ha inserito la salute delle donne, compresa la menopausa, tra le priorit\u00e0 dei programmi EU4Health e Horizon Euro-pe e il centro Driv \u2013 Centre for Women\u2019s Health Research dell\u2019Universit\u00e0 di Bergen (UiB), in Norvegia, ha chiesto un rafforzamento della ricerca europea in vista del prossimo ciclo di finanziamenti. Nel Regno Unito, il National institute for health and care research (Nihr) ha sostenuto progetti per migliorare la gestione dei sintomi e l\u2019accesso alla terapia ormonale sostitutiva.<\/p>\n In Italia, nel 2024 il ministero della Salute e l\u2019Istituto superiore di sanit\u00e0 hanno promosso un tavolo tecnico sulla salute della donna che include la menopausa tra le aree prioritarie, e alcune Regioni hanno avviato campagne di sensibilizzazione e ambulatori dedicati. Negli Stati Uniti invece, nel 2024 l\u2019amministrazione Biden ha stanziato 113 milioni di dollari per la ricerca sulla salute femminile. Nello stesso periodo l\u2019Advanced research projects agency for health (Arpa- H), un\u2019agenzia governativa con un ruolo chiave nella White House Initiative sulla salute delle donne, ha finanziato un progetto per sviluppare un farmaco che prolunghi la funzione ovarica per tutta la vita. Come la rapamicina appunto.<\/p>\n I farmaci geroprotettori<\/p>\n L\u2019invecchiamento \u00e8 uno dei maggiori fattori di rischio per la maggior parte delle malattie croniche, la cui incidenza aumenta drammaticamente dalla mezza et\u00e0 in poi, sia negli uomini che nelle donne. Per questo da tempo i ricercatori hanno iniziato a studiare i meccanismi fondamentali alla base della senescenza, con l\u2019idea di ritardarli e rimandare l\u2019insorgenza e la progressione di molte, se non tutte, le malattie croniche legate all\u2019et\u00e0. \u201cL\u2019ipotesi della geroscienza si basa su decenni di ricerche condotte in organismi modello\u201d, spiega Yousin Suh nel corso di un talk tenuto lo scorso aprile in occasione degli National Institutes of Health (Nih) Wednesday afternoon lecture (Wals).<\/p>\n \u201cAbbiamo ormai compreso che l\u2019invecchiamento non \u00e8 una semplice \u2018usura\u2019, ma un processo regolato da meccanismi biologici precisi, controllati da geni e pathway. Intervenendo su questi target \u00e8 possibile estendere la durata della vita e, soprattutto, della salute nei modelli preclinici. I farmaci che agiscono su questi processi fondamentali, con l\u2019obiettivo di rallentare l\u2019invecchiamento, vengono oggi definiti geroprotettori\u201d.<\/p>\n Rallentare l\u2019invecchiamento dell\u2019ovaio<\/p>\n L\u2019ovaio in questo contesto \u00e8 un organo emblematico perch\u00e9 \u00e8 uno dei primi a invecchiare e lo fa in una maniera rapida, gi\u00e0 a partire dai 30 anni e fino ai 51 circa, con l\u2019arrivo della menopausa. Un processo, quest\u2019ultimo, i cui ritmi sono rimasti immutati negli anni, come fa notare la stessa Suh. Nel frattempo l\u2019aspettativa di vita umana \u00e8 aumentata nel corso dei decenni, con la conseguenza che sempre pi\u00f9 donne vivono una parte sempre maggiore della loro vita in stato post-menopausale, spesso proprio quando sono al culmine della loro carriera professionale. Con tutte le conseguenze che questa fase comporta.<\/p>\n \u201cSappiamo che la menopausa \u00e8 associata a effetti negativi sulla salute cognitiva, immunitaria, ossea e cardiovascolare\u201d, precisa Suh. \u201cLe analisi basate sull\u2019et\u00e0 epigenetica mostrano infatti che la menopausa accelera i processi di invecchiamento e a questo fenomeno contribuisce anche una componente genetica. Non a caso, le donne che entrano in menopausa pi\u00f9 tardi tendono ad avere una maggiore longevit\u00e0 rispetto a quelle che vi giungono precocemente\u201d.<\/p>\n La rapamicina<\/p>\n Per comprendere la biologia sottostante all\u2019invecchiamento ovarico il team di Suh ha condotto lunghi studi combinando dati genetici umani con i set di dati multiomici dell\u2019epigenoma, che hanno permesso di identificare varianti e geni (come HELB), che influenzano la velocit\u00e0 dell\u2019invecchiamento ovarico. Tra le vie individuate, quella di mTOR (una proteina chiave che regola la crescita, il metabolismo e la sopravvivenza delle cellule) in particolare, \u00e8 emersa come un possibile bersaglio per farmaci in grado di rallentare l\u2019invecchiamento delle ovaie e preservare la fertilit\u00e0.<\/p>\n \u201cLa via di segnalazione mTOR rappresenta uno dei principali meccanismi di controllo dell\u2019invecchiamento\u201d spiega Suh. \u201cIl suo inibitore, la rapamicina, \u00e8 considerato il geroprotettore pi\u00f9 solido conosciuto: indipendentemente dal laboratorio che lo ha testato, i risultati sono sempre stati coerenti, mostrando un aumento della durata della vita e della salute in tutti gli organismi modello studiati finora. Le nostre analisi indicano che l\u2019attivit\u00e0 della via mTOR aumenta in tutti i tipi cellulari dell\u2019ovaio, suggerendo che questo organo possa rappresentare un potenziale bersaglio geroterapeutico della rapamicina. Un\u2019ipotesi confermata anche da studi preclinici: nei topi, infatti, il trattamento con rapamicina prolunga la vita ovarica, preserva la fertilit\u00e0 e mantiene la riserva ovarica, persino in condizioni di stress come la chemioterapia\u201d.<\/p>\n Lo studio Vibrant<\/p>\n Con queste premesse lo scorso anno Suh e Zev Williams hanno avviato uno studio pilota, prova di concetto, randomizzato controllato con placebo, che ha arruolato circa 50 donne ancora in et\u00e0 fertile (35-45 anni) la met\u00e0 delle quali ha ricevuto la rapamicina, ma a dosi pi\u00f9 basse, pari a 5 mg a settimana per 12 settimane, rispetto ai 13 mg al giorno che possono essere prescritti ai pazienti sottoposti a trapianto. L\u2019obiettivo non \u00e8 tanto estendere la fertilit\u00e0, quanto rallentare la velocit\u00e0 con cui le ovaie invecchiano.<\/p>\n I risultati dello studio \u2013 che sta per concludere la sua fase di follow up \u2013 non sono ancora noti, ma \u201cla buona notizia \u00e8 che non ci sono effetti collaterali o tossicit\u00e0 evidenti e persino il ciclo mestruale non \u00e8 stato alterato\u201d, ha affermato Suh che pensa il farmaco possa ridurre la perdita mensile di follicoli ovarici da circa 50 a circa 15, rallentando cos\u00ec l\u2019invecchiamento delle ovaie del 20%, senza che le donne sperimentino gli effetti collaterali tipici della rapamicina.<\/p>\n Le partecipanti allo studio finora hanno riportato miglioramenti nella loro salute, nella memoria, nei livelli di energia e nella qualit\u00e0 della loro pelle e dei loro capelli. La dose utilizzata non ha bloccato n\u00e9 l\u2019ovulazione n\u00e9 le mestruazioni, ma non si sa ancora se la qualit\u00e0 dei follicoli peggiorer\u00e0 nel \u201ctempo extra\u201d che le ovaie vivranno, producendo cos\u00ec ovuli pi\u00f9 inclini a contenere anomalie genetiche.<\/p>\n Possibili applicazioni (non per tutte)<\/p>\n \u201cSapevamo funzionasse con gli animali e ora sappiamo che \u00e8 sicuro per gli umani\u201d ha detto Williams, convinto che oltre alla rapamicina in futuro saranno valutati anche molti altri agenti geroprotettori sull\u2019ovaio. \u201cOra abbiamo solo bisogno di uno studio pi\u00f9 ampio per mettere insieme entrambe le parti\u201d. Trial, il Vibrant II, che coinvolger\u00e0 circa mille donne e partir\u00e0 non appena concluso il pilota.<\/p>\n Potenziali farmaci che come la rapamicina potrebbero rallentare l\u2019invecchiamento ovarico \u2013 a cui pare stiano gi\u00e0 lavorando alcune aziende come Tornado Therapeutics impegnata nello sviluppo di \u201crapalogs\u201d, analoghi della rapamicina \u2013 potrebbero essere utilizzati nell\u2019immediato per le donne che vanno incontro a menopausa precoce, cio\u00e8 prima dei 45 anni, una condizione generalmente associata a maggiori rischi per la salute.<\/p>\n Tuttavia, questa potrebbe non essere una soluzione adatta a tutte. Oltre a considerazioni etiche che potrebbero portare alcune donne a non voler posticipare la menopausa, per altre \u2013 affette da disturbi come fibromi, mestruazioni dolorose, endometriosi, emicranie mestruali o sindrome premestruale severa \u2013 la sospensione delle mestruazioni potrebbe invece rappresentare un vantaggio.<\/p>\n La ripresa della terapia ormonale<\/p>\n C\u2019\u00e8 poi il grande capitolo della terapia ormonale sostitutiva (Tos) che secondo alcuni esperti \u00e8 la via pi\u00f9 sicura per trattare i sintomi della menopausa. La Tos consente di reintegrare gli ormoni sessuali carenti, in particolare estrogeni e progestinici, prevendo cos\u00ec alcuni sintomi, come la perdita di massa ossea e l\u2019osteoporosi e potrebbe offrire ulteriori benefici sistemici a lungo termine. Come ricorda Lynne Peeples su Nature<\/a>, \u201cla terapia ormonale sostitutiva fu usata per decenni, ma poi nel 2002, uno studio della Women\u2019s Health Initiative (Whi) (pubblicato su Jama<\/a> n.d.r), segnal\u00f2 un lieve aumento del rischio di cancro al seno, infarto e ictus nelle donne che assumevano estrogeno e progestinico. Le prescrizioni crollarono: negli Stati Uniti passarono da circa il 40% a meno del 5%. Lo stesso accadde a livello globale\u201d.<\/p>\n Nuove evidenze<\/p>\n Oggi per\u00f2 la Tos sembra essere in ripresa e molti medici sostengono che i benefici superino spesso i rischi. Sia perch\u00e9 sono state messe a punto nuove formulazioni come cerotti e gel transdermici che hanno mostrato rischi minori di cancro e problemi di coagulazione rispetto alle versioni precedenti. Sia perch\u00e9 studi successivi hanno messo in luce limiti e interpretazioni errate dello studio della Whi. Una su tutte il fatto che la maggior parte dei partecipanti al trial aveva pi\u00f9 di 60 anni, oltre i dieci anni dalla menopausa, periodo di tempo entro il quale andrebbe iniziata la terapia ormonale.<\/p>\n Gli stessi autori dello studio, inoltre, nel maggio del 2024 hanno pubblicato una revisione su Jama Network Open<\/a> che evidenziava come il dosaggio, la formulazione e la via di somministrazione usate nei trial Whi (solo orale) non corrispondono a quelle attuali. Le dosi infatti oggi sono inferiori e spesso si usano ormoni bioidentici. Ancora, uno studio pubblicato nel 2019 su The Lancet<\/a> dimostra che l\u2019incidenza del cancro al seno nelle donne che utilizzano Tos per cinque anni aumenta solo del due per cento rispetto alle donne che non assumono terapie ormonali.<\/p>\n Cambio di rotta<\/p>\n Tutto questo, lo scorso luglio, ha portato la Food and drug administration ad esprimersi in favore della rimozione di ogni avvertenza<\/a> sui rischi della terapia per le donne in menopausa. L\u2019ente statunitense ha infatti ospitato il Fda Expert Panel on Menopause and Hormone Replacement Therapy for Women che ha discusso dei rischi e benefici della terapia ormonale per la menopausa (in particolare sui rischi di cancro al seno, cancro uterino e alcuni rischi cardiovascolari, rispetto ai potenziali benefici su ossa, apparato genitourinario, salute cardiovascolare e cognitiva) aprendo infine un dossier per permettere la presentazione di commenti pubblici e dati.<\/p>\n A giustificazione Marty Makary<\/strong> nuovo commissario dell\u2019agenzia governativa, ha spiegato che: \u201cOggi sappiamo che quando una donna inizia le cure ormonali entro un anno dal climaterio, i suoi rischi di infarto e malattie cardiache in realt\u00e0 scendono del 25-50 per cento\u201d.<\/p>\n Servono pi\u00f9 ricerche<\/p>\n In Italia invece, un\u2019indagine condotta nel 2022 dalla Fondazione Onda \u201cLa menopausa nella vita delle donne\u201d (si veda il numero 212 del magazine<\/a>) aveva rivelato che soltanto il cinque per cento delle donne ricorre alla terapia ormonale sostitutiva, mentre viene fatto ampio utilizzo di integratori alimentari (27 per cento) e di prodotti erboristici (17 per cento). Il risultato di una cattiva comunicazione scientifica secondo Tommaso Simoncini<\/strong>, professore del dipartimento di Medicina clinica e sperimentale dell\u2019Universit\u00e0 di Pisa, originata sempre a partire dal gi\u00e0 citato studio della Whi.<\/p>\n Certo \u00e8 che oggi non esiste una terapia \u201ctaglia unica\u201d in grado sia di alleviare i sintomi sia di proteggere dai rischi di malattie croniche future: il trattamento dovrebbe essere personalizzato e deciso in modo condiviso tra medico e paziente.<\/p>\n