Dankzij een schilferige muis en kleine babymuisjes zonder zwezerik ontdekten drie wetenschappers hoe het immuunsysteem zichzelf onder controle houdt. De Amerikaanse immunologen Mary Brunkow (1961) en Fred Ramsdell (1960) en de Japanse immunoloog Shimon Sakaguchi (1951) hoorden maandag dat zij gezamenlijk de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde ontvangen. Zij krijgen die voor de ontdekking hoe ons immuunsysteem alléén onbekende ziekteverwekkers aanvalt, en niet lichaamseigen cellen – perifere immuuntolerantie genaamd.

Sakaguchi was vereerd en overweldigd door het telefoontje van het Nobelcomité, vertelde de voorzitter Thomas Perlman tijdens de bekendmaking. De andere twee laureaten had het comité toen nog niet kunnen bereiken. „Waarschijnlijk staat hun telefoon op de stille modus”, zei Perlmann. „Ik heb gevraagd of ze me terug kunnen bellen.”

Het menselijke afweersysteem bestaat uit een grote verzameling van allerlei verschillende soorten immuuncellen. Samen gaan die onafgebroken de duizenden ongewenste microben te lijf die het lichaam dagelijks belagen. Maar hoe voorkomt het lichaam dat fanatieke immuuncellen onverhoopt de eigen organen aanvallen? Hoe blijft, met andere woorden, het immuunsysteem tolerant voor lichaamseigen cellen?

De drie Nobelprijswinnaars onthulden met twee baanbrekende ontdekkingen dat een bepaald type witte bloedcellen daarbij cruciaal is: de regulatoire T-cellen, Tregs.

Immuuntolerantie

De eerste stap zette Sakaguchi, tegenwoordig hoogleraar immunologie aan de Osaka Universiteit in Japan. Hij ontdekte in 1995 iets dat indruiste tegen de bestaande kijk op die immuuntolerantie. Tot die tijd dachten immunologen dat die alleen centraal geregeld werd.

Witte bloedcellen worden gemaakt in het beenmerg, en reizen daarna naar de thymus (zwezerik), een orgaan achter het borstbeen. Daar rijpen ze tot gespecialiseerde T-cellen (de T is van thymus). Elke cel krijgt zijn eigen unieke ‘sensor’, een T-cel receptor, waarmee die een specifiek stukje eiwit herkent. Dat kan eiwit van een indringer zijn, of van een lichaamseigen cel. Dan ondergaan ze een test. Alle T-cellen die iets lichaamseigens herkennen, worden afgebroken. De rest mag de bloedbaan in.

Helaas is dit selectieproces niet helemaal waterdicht. Sommige T-cellen die op lichaamseigen cellen reageren, glippen erdoorheen. Dit kan leiden tot auto-immuunziekten, zoals multiple sclerose, diabetes type 1 en reuma.

Eind jaren 1960 vermoedde men al dat bepaalde immuuncellen deze ontsnapte schadelijke T-cellen in het gareel konden houden. Pasgeboren muisjes zonder thymus kregen auto-immuunziekten, maar wanneer zij vervolgens witte bloedcellen van gezonde muizen kregen, ontwikkelden ze die ziekten niet. Maar na een paar studies die achteraf niet juist bleken, keerde het hele veld zich ervan af.

Het was Sakaguchi die er tóch naar op zoek ging en in 1995 een geheel nieuw type T-cellen ontdekte, dat andere T-cellen juist remde en zo deze bescherming tegen auto-immuunziekte bood: T-cellen met het eiwit CD25 op hun buitenkant.

Schilferige muis

De tweede baanbrekende ontdekking deden Mary Brunkow en Fred Ramsdell. Zij werkt tegenwoordig aan het Institute for Systems Biology in Seattle, hij bij Sonoma Biotherapeutics in San Francisco.

Het begon met een gemuteerde, schilferige muis, die in 1949 gemaakt werd in het onderzoek naar de biologische gevolgen van radioactiviteit. Dat vond plaats in het kielzog van het Manhattan Project, het geheime Amerikaanse onderzoeksprogramma voor de ontwikkeling van de atoombom.Daarbij ontstond een mutant die de onderzoekers scurfy noemden, vanwege zijn schilferende en rimpelige huid. De muis bleek door een beschadiging in zijn dna een ernstige auto-immuunziekte te hebben gekregen. In het fokprogramma dat volgde bleek dat de mutatie op het X-chromosoom moest liggen.

Jaren later trok het ernstige ziekteverloop van de scurfy muizenstam de aandacht van Brunkow en Ramsdell. Zij werkten in de jaren negentig van de vorige eeuw bij het biotechbedrijf Celltech Chiroscience. Uit nieuwsgierigheid wilden ze achterhalen welke genen bij deze auto-immuunafwijking betrokken waren. Brunkow en Ramsdell werkten lange dagen om ze gen te vinden – genetisch onderzoek was in die tijd nog niet zo eenvoudig. Stukje voor stukje moest het X-chromosoom van de muizen worden nageplozen.

Er lopen numeer dan 200 klinische studies, zoals naar een behandeling van diabetes type 1 en atopisch eczeem

Uiteindelijk spitste Brunkows team het te onderzoeken gebied toe tot een stuk waarin twintig genen lagen. Het duurde nog jaren voordat ze de boosdoener hadden gevonden, pas bij het twintigste gen hadden ze beet. Daarin bleken twee extra basenparen te zitten, een klein foutje waardoor het eiwit te kort was en niet goed werkte. Ze noemden het gen Forkhead Box P3, Foxp3.

Menselijke equivalent

Brunkow en Ramsdell ontdekten in 2001 dat de mutatie een menselijk equivalent heeft. Die is verantwoordelijk voor de ernstige auto-immuunziekte IPEX die jongens treft.

Sakaguchi legde toen snel het verband en liet zien dat Foxp3 essentieel is voor de vorming van regulatoire T-cellen. En Ramsdell toonde aan dat regulatoire T-cellen ontbreken bij de scurfy muis. Daarmee was de cirkel rond.

De prijs is toegekend voor de fundamentele ontdekkingen aan deze immunologische remmende T-cellen. „Heel mooi, deze prijs voor het veld. Deze ontdekking heeft veel consequenties gehad, niet alleen in het auto-immuunveld maar ook voor infectieziekten en kanker”, reageert Ramon Arens, hoogleraar cellulaire immunologie in het LUMC. Medische toepassingen met celtherapie op basis van dit mechanisme worden nu onderzocht, er lopen meer dan 200 klinische studies, zoals naar een behandeling van diabetes type 1 en atopisch eczeem. „Er wordt onderzocht hoe deze remmende T-cellen kunnen worden gestimuleerd na een orgaantransplantatie, om afstoting te remmen. En het tegenovergestelde wordt uitgetest bij kanker: in tumoren zijn vaak te veel van deze remmende T-cellen, die zou je juist willen stukmaken zodat het immuunsysteem de schadelijke kankercellen beter herkent en opruimt.”

Geef cadeau

Deel

Mail de redactie

NIEUW: Geef dit artikel cadeau
Als NRC-abonnee kun je elke maand 10 artikelen cadeau geven aan iemand zonder NRC-abonnement. De ontvanger kan het artikel direct lezen, zonder betaalmuur.