Sete anos de investigação por cientistas da Escola de Medicina de Harvard revelaram que a perda do metal lítio desempenha um papel poderoso na doença de Alzheimer, uma descoberta que pode levar à detecção mais precoce, novos tratamentos e uma compreensão mais ampla de como o cérebro envelhece.

Pesquisadores liderados por Bruce A. Yankner, professor de genética e neurologia da Escola de Medicina de Harvard, relataram que conseguiram reverter a doença em camundongos e restaurar a função cerebral com pequenas quantidades do composto orotato de lítio, o suficiente para imitar o nível natural do metal no cérebro. O estudo foi publicado na quarta-feira na revista Nature.

“O impacto óbvio é que, como o orotato de lítio é extremamente barato, esperamos que tenhamos ensaios clínicos rigorosos e randomizados testando isso muito, muito rapidamente”, disse Matt Kaeberlein, ex-diretor do Instituto de Pesquisa em Envelhecimento Saudável e Longevidade da Universidade de Washington, que não participou do estudo. “E eu diria que será um constrangimento para a comunidade clínica de Alzheimer se isso não acontecer imediatamente.”

Yankner, que também é codiretor do Centro Paul F. Glenn para Pesquisa em Biologia do Envelhecimento em Harvard, disse: “Não recomendo que as pessoas tomem lítio neste momento, porque não foi validado como tratamento em humanos. Sempre devemos ser cautelosos porque as coisas podem mudar quando passamos de camundongos para humanos.” Ele acrescentou que as descobertas ainda precisam ser validadas por outros laboratórios.

Embora tenha havido avanços recentes no tratamento do Alzheimer, nenhum medicamento conseguiu interromper ou reverter a doença que aflige mais de 7 milhões de americanos, número que deve chegar a quase 13 milhões até 2050, segundo a Associação de Alzheimer.

O lítio é amplamente prescrito para pacientes com transtorno bipolar, e pesquisas anteriores indicaram que ele tinha potencial como tratamento para Alzheimer e como medicamento antienvelhecimento. Um estudo de 2017 na Dinamarca sugeriu que a presença de lítio na água potável pode estar associada a uma menor incidência de demência.

No entanto, o novo trabalho é o primeiro a descrever os papéis específicos que o lítio desempenha no cérebro, sua influência em todos os principais tipos de células cerebrais e o efeito que sua deficiência tem no envelhecimento.

Os resultados do estudo realizado pelo laboratório de Yankner e pesquisadores do Hospital Infantil de Boston e do Centro de Doença de Alzheimer Rush em Chicago também sugerem que medir os níveis de lítio pode ajudar os médicos a rastrear pessoas com sinais de Alzheimer anos antes do aparecimento dos primeiros sintomas. Yankner disse que os médicos podem ser capazes de medir os níveis de lítio no líquido cefalorraquidiano ou no sangue, ou através de imagens cerebrais.

Como nossos cérebros usam lítio

Em um cérebro saudável, o lítio mantém as conexões e linhas de comunicação que permitem que os neurônios conversem entre si. O metal também ajuda a formar a mielina que reveste e isola as linhas de comunicação e ajuda as células microgliais a limpar os detritos celulares que podem impedir a função cerebral.

“Em camundongos com envelhecimento normal”, disse Yankner, “o lítio promove uma boa função de memória. Em humanos com envelhecimento normal”, níveis mais altos de lítio também correspondem a uma melhor função de memória.

A depleção de lítio no cérebro desempenha um papel na maior parte da deterioração em vários modelos de camundongos com doença de Alzheimer.

A perda de lítio acelera o desenvolvimento de aglomerados prejudiciais da proteína beta-amiloide e emaranhados da proteína tau que se assemelham às estruturas encontradas em pessoas com Alzheimer. As placas amiloides e os emaranhados de tau interrompem a comunicação entre as células nervosas.

As placas, por sua vez, comprometem o lítio ao aprisioná-lo, enfraquecendo sua capacidade de ajudar o cérebro a funcionar.

A depleção de lítio está envolvida em outros processos destrutivos do Alzheimer: deterioração das sinapses cerebrais, danos à mielina que protege as fibras nervosas e capacidade reduzida das células microgliais para decompor as placas amiloides.

O papel generalizado do lítio ocorre apesar do fato de nossos cérebros conterem apenas uma pequena quantidade dele. Após examinar mais de 500 cérebros humanos do Rush e outros bancos de cérebros, a equipe de Yankner descobriu que o lítio naturalmente presente no cérebro é 1.000 vezes menor que o lítio fornecido em medicamentos para tratar o transtorno bipolar.

Li-Huei Tsai, diretora do Instituto Picower para Aprendizagem e Memória no Instituto de Tecnologia de Massachusetts, que não esteve envolvida no novo estudo, chamou-o de “muito empolgante”, especialmente quando muitos na área, incluindo seu próprio laboratório, têm se concentrado em fatores de risco genéticos para o Alzheimer.

“Mas claramente os fatores de risco genéticos não são as únicas coisas”, disse Tsai, que também é professora de neurociência Picower. “Há muitas pessoas por aí carregando esses genes de risco, mas não são afetadas pela doença de Alzheimer. Sinto que este estudo fornece uma peça muito importante do quebra-cabeça.”

Cuide-se

Caminhos para o tratamento

Os tratamentos para Alzheimer principalmente ajudam a gerenciar sintomas e retardar o declínio no pensamento e funcionamento. Aducanumabe, lecanemabe e donanemabe, todos anticorpos produzidos em laboratório, ligam-se às placas amiloides prejudiciais e ajudam a removê-las.

Donepezil, rivastigmina e galantamina —todos na classe de medicamentos conhecidos como inibidores da colinesterase— funcionam reabastecendo um mensageiro químico chamado acetilcolina, que é diminuído no Alzheimer. A acetilcolina desempenha um papel importante na memória, movimento muscular e atenção.

Yankner e sua equipe descobriram que quando deram a camundongos saudáveis uma dieta com lítio reduzido, os camundongos perderam sinapses cerebrais e começaram a perder memória. “Descobrimos que quando administramos orotato de lítio a camundongos envelhecidos [que] começaram a perder a memória, o orotato de lítio realmente reverteu sua memória ao nível de um adulto jovem de seis meses”, disse ele.

O orotato de lítio ajudou os camundongos a reduzir a produção das placas amiloides e emaranhados de tau, e permitiu que as células microgliais removessem as placas com muito mais eficácia.

Yankner disse que um fator que pode ajudar o orotato de lítio a chegar aos ensaios clínicos mais rapidamente é a pequena quantidade de tratamento necessária, o que poderia reduzir muito o risco de efeitos colaterais prejudiciais, como disfunção renal e toxicidade da tireoide.

Além de seu potencial no tratamento do Alzheimer, Yankner disse que o orotato de lítio também pode ter implicações para o tratamento da doença de Parkinson, uma área que seu laboratório está investigando.

“Isso precisa ser rigorosamente examinado”, disse ele. “Mas estamos olhando para uma série de distúrbios.”