Investigadores identificam uma proteína-chave que mantém as células tumorais indiferenciadas e diminui a resposta aos tratamentos convencionais.
O trabalho envolveu três gerações de biólogos: Bruno Pereira (à esquerda), Raquel Almeida (ao centro) e Ana Rita Silva (à direita).
Uma equipa de investigadores do Instituto de Investigação e Inovação em Saúde (i3S) da Universidade do Porto descobriu um mecanismo que ajuda a explicar como o cancro colorretal cresce e resiste à quimioterapia. A descoberta aponta um novo alvo terapêutico que poderá tornar os tratamentos mais eficazes.
O estudo, publicado na revista Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, centra-se na proteína MEX3A, que controla a forma como as células usam a informação contida no RNA mensageiro (mRNA) para escolher que proteínas são produzidas e como as células se comportam. Em condições normais, a MEX3A ajuda a preservar as células estaminais intestinais, responsáveis pela renovação do intestino.
No entanto, os investigadores verificaram que, em contexto de cancro, este mecanismo é «sequestrado» pelas células tumorais. Em cerca de 85% dos tumores analisados, a MEX3A encontra-se aumentada, contribuindo para que as células cancerígenas se mantenham com características estaminais ou mais indiferenciadas.
Ao mesmo tempo, a equipa descobriu que a MEX3A reduz a atividade de outra proteína chamada PPARgamma, que normalmente induz a diferenciação das células, atuando como um travão do crescimento tumoral. “Encontrámos uma relação inversa clara: níveis elevados de MEX3A estão associados a níveis baixos de PPARgamma, criando condições favoráveis ao crescimento do tumor”, explica Ana Rita Silva, primeira autora do trabalho.
Recorrendo a modelos animais e a tumoroides — «mini-tumores» cultivados em laboratório a partir de amostras de doentes, e que fazem parte de um biobanco estabelecido no i3S em colaboração com o IPO-Porto — os investigadores demonstraram que, ao reduzir a MEX3A, os tumores ficam mais pequenos e as células adquirem um perfil menos estaminal.
Além disso, a diminuição da MEX3A tornou as células tumorais mais sensíveis à quimioterapia, sugerindo que o bloqueio desta proteína pode aumentar a eficácia dos tratamentos existentes. “Quando a expressão da MEX3A foi bloqueada através de ferramentas de edição genómica, os tumoroides tornaram-se significativamente mais sensíveis ao tratamento com 5-fluorouracil e oxaliplatina (FOLFOX), a combinação de quimioterapia padrão no tratamento de cancro colorretal”, esclarece Bruno Pereira, autor sénior do trabalho.
“Os nossos resultados mostram que a MEX3A não só promove o crescimento do tumor, como também influencia a resposta ao tratamento. Isto torna-a um alvo particularmente relevante para o desenvolvimento de futuras abordagens terapêuticas”, acrescenta Raquel Almeida, líder do grupo Differentiation and Cancer do i3S.
Este trabalho foi realizado em instituições portuguesas, envolvendo três gerações de biólogos da Faculdade de Ciências da U.Porto (FCUP): Ana Rita Silva, estudante de doutoramento e primeira autora do trabalho; Bruno Pereira, investigador auxiliar e autor sénior do trabalho; e Raquel Almeida, líder do grupo de investigação e coautora do trabalho.