Os primeiros testes sugerem que a proteína pode ser dirigida a alvos com mutações causadoras de tumores.
Uma equipa de cientistas está a estudar uma enzima CRISPR peculiar que pode combater o cancro ao despedaçar o ADN das células cancerosas, levando-as à autodestruição.
A enzima pode ser programada para reconhecer um ARN mensageiro específico, como o produzido por uma célula cancerosa. Assim que encontra o seu parceiro, corta o genoma da célula em pedaços.
O “despedaçamento do ADN”, descrito em dois artigos na revista Nature, poderá dar aos cientistas uma forma de matar células cancerosas que expressam proteínas mutantes “não medicáveis”, difíceis de atingir com os medicamentos convencionais, explica a Nature.
“É um interruptor molecular de autodestruição que reconhece um ARN específico”, diz Yang Liu, biólogo molecular na University of Utah School of Medicine, em Salt Lake City, e autor de um dos artigos. “No fundo, é uma quimioterapia programável”.
Uma terapia que segue esta abordagem para atacar cancros da cabeça e do pescoço causados pelo vírus do papiloma humano (HPV) está já em fase inicial de desenvolvimento na tecnológica alemã Akribion Therapeutics.
O objetivo é obter os primeiros dados de ensaios clínicos até 2030, diz o cofundador da empresa, Paul Scholz, diretor de investigação e desenvolvimento da empresa e coautor de um dos artigos.
Defensores bacterianos
Os sistemas CRISPR ocorrem naturalmente em bactérias e noutros microrganismos, onde funcionam como um mecanismo imunitário de proteção.
Alguns destes sistemas usam moléculas de ARN que orientam as enzimas Cas (associadas ao CRISPR) para segmentos de ADN em vírus e noutros invasores.
A enzima Cas corta então o ADN e destrói o intruso.
Há mais de uma década que os cientistas aproveitam e modificam sistemas destes para editar genomas, ao criarem os seus próprios ARN-guia para dirigir as enzimas Cas até ao local pretendido para edição.
Mas nem todas as enzimas Cas são iguais.
Há quase dez anos, Ryan Jackson, bioquímico na Utah State University, em Logan, e os seus colegas propuseram-se estudar o mecanismo de uma proteína Cas, chamada Cas12a2. Partiam do princípio de que a enzima funcionaria de forma muito semelhante às outras proteínas Cas usadas na edição genética.
Mas, no laboratório, os ensaios falhavam um atrás do outro. “Dissemos: ‘Bem, isto não se está a comportar como queremos’”, conta Jackson. “Acusei os meus alunos de terem contaminado a proteína”.
Por fim, Jackson e os seus colegas perceberam que a Cas12a2 era diferente.
Depois de reconhecer as sequências de ARN correspondentes ao seu ARN-guia, a Cas12a2 descontrolava-se e triturava o ADN de forma indiscriminada, o que impedia a célula infetada de crescer.
Na natureza, isto poderia limitar a propagação de uma infeção pela população.
“Como raio é que a natureza inventa um truque destes?”, pergunta Rene Bernards, geneticista do cancro no Netherlands Cancer Institute, em Amesterdão. “Mas, enfim. Podemos aproveitá-lo bem”.
Um assassino de precisão
Agora, duas equipas de investigadores fizeram exatamente isso: viraram a atenção para o cancro e, em particular, para tumores impulsionados por proteínas mutantes que os cientistas têm tido dificuldade em atacar pelos meios convencionais.
Um dos grupos dirigiu a sua Cas12a2 contra o ARN produzido pelas células, incluindo as que têm uma mutação no gene TP53, alterado em até metade de todos os cancros.
O outro grupo visou o ARN produzido a partir de uma versão mutada do gene KRAS. As proteínas KRAS mutantes podem levar as células a crescer sem controlo e são responsáveis por alguns dos cancros mais mortíferos.
Em ambos os casos, a Cas12a2 revelou uma especificidade notável, ao matar seletivamente as células com as mutações associadas ao cancro, mesmo quando essa mutação diferia do ARN normal por apenas uma letra.
A abordagem resultou em células humanas cultivadas em laboratório e, em ratinhos vivos, reduziu tumores provocados por TP53 mutado ou causados pelo HPV.
Há um longo caminho a percorrer entre estas experiências e uma terapia pronta a ser testada em pessoas, afirma Baojun Wang, especialista em biologia sintética na Zhejiang University, em Hangzhou, na China. Mas o trabalho constitui uma prova de conceito “histórica” para uma tecnologia promissora, diz.
Liu afirma que as aplicações poderão ir além do cancro e abranger doenças autoimunes e neurológicas. “Muitas coisas poderão ser visadas”, diz, desde que envolvam um ARN único.