Qual é a diferença entre colesterol bom e ruim? Veja como mantê-los em níveis saudáveis
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Embora o colesterol seja um tema conhecido, ainda existem muitas dúvidas sobre os reais efeitos do HDL e LDL no organismo. Crédito: Jefferson Perleberg
E se em vez de tomar um ou mais comprimidos todos os dias ao longo de décadas para reduzir os níveis de colesterol, você pudesse controlá-los de forma definitiva com uma única injeção? Pesquisadores de várias partes do mundo estão tentando tornar isso possível com o desenvolvimento de terapias que seriam capazes de alterar permanentemente genes associados à regulação dos níveis de colesterol.
A tecnologia ainda está em fase inicial de estudos, mas ganhou destaque nos últimos meses ao ter os resultados dos primeiros testes em humanos publicados em importantes revistas científicas internacionais.
Mas como funciona essa nova terapia? Já sabemos se ela é segura? Para quais casos de colesterol ela seria indicada caso aprovada? E quando deverá estar disponível no mercado caso os estudos confirmem sua eficácia? O Pulsa conversou com especialistas no tema e analisou artigos com alguns dos dados já publicados para entender melhor essa nova promessa terapêutica.
Como funciona a técnica?
O princípio das terapias de edição genética é diferente do utilizado pelos medicamentos convencionais usados hoje para reduzir o LDL, conhecido como colesterol ruim. Em vez de inibir temporariamente uma enzima ou proteína envolvida no processo de produção ou captura do colesterol, a proposta dessa nova classe terapêutica é alterar genes que têm um papel nesses processos e, assim, ter um efeito mais duradouro.
Um dos principais alvos dessas medicações é o gene PCSK9, responsável pela produção de uma proteína de mesmo nome que, quando muito ativa, dificulta o trabalho dos receptores de células do fígado que retiram o colesterol LDL do sangue.
Quando a PCSK9 é inativada, portanto, mais receptores permanecem disponíveis e o organismo consegue eliminar uma quantidade maior do chamado colesterol ruim.
Níveis altos de colesterol LDL aumentam o risco de problemas cardiovasculares como infarto e AVC Foto: Adobe Stock
Alguns remédios já atuam sobre a PCSK9, mas de forma temporária e limitada, inibindo sua ação ou reduzindo a sua produção. A proposta das terapias gênicas é trazer uma solução definitiva.
“Em vez de ficar dando um remédio para bloquear a PCSK9, a ideia é mexer com o gene da PCSK9. Você modifica uma letrinha desse gene para que ele seja silenciado”, explica Raul Santos, professor associado da Faculdade de Medicina da USP e diretor da Unidade Clínica de Lípides do Instituto do Coração (Incor).
No caso do VERVE-102, a terapia gênica que concentra a maior quantidade de dados clínicos até agora, é utilizada uma técnica conhecida como edição de base.
Nosso DNA é formado por um imenso número de combinações de quatro compostos químicos: adenina, timina, guanina e citosina — ou A, T, G e C, as chamadas bases nitrogenadas.
O Verve-102 é uma nanopartícula lipídica (de gordura) com duas moléculas de RNA dentro: uma funciona como um guia para que o remédio chegue até o trecho do gene PCSK9 que deve ser editado. A outra funciona como o editor do gene propriamente dito: ele carrega as instruções para alterar uma das bases nitrogenadas do gene de forma que ele seja silenciado.
A superfície dessas nanopartículas ainda contém uma molécula chamada GalNAc, que se liga com facilidade a receptores encontrados nos hepatócitos, as células do fígado responsáveis pela produção e eliminação do colesterol.
Para Andrei Sposito, diretor científico da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (Socesp) e professor titular da Unicamp, o uso da GalNac permitiu maior precisão na entrega do editor genético nas células hepáticas, já que, em tentativas de desenvolvimento de terapias similares no passado, a estratégia foi usar um vetor viral para entregar a molécula, o que levou a mais efeitos colaterais.
“A descoberta de um carboidrato com alta afinidade pelos hepatócitos (GalNac) permitiu criar uma espécie de ‘vetor viral sem vírus’, capaz de levar o material até o fígado”, explica.
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Há outras técnicas sendo testadas para reduzir o colesterol por meio da edição gênica. A droga CTX310, por exemplo, usa um mecanismo chamado CRISPR-Cas9 para provocar um “corte” nas duas fitas do gene ANGPTL3, que produz uma proteína de mesmo nome também associada a maiores níveis de colesterol quando ativada. Ao tentar reparar o corte, a própria célula introduz alterações que inativam o gene.
A expectativa dos cientistas é que as alterações provocadas por esse tipo de terapia no DNA seja permanente, o que permitiria o controle do colesterol alto com uma única infusão.
Quais produtos já estão em testes em humanos? Há resultados?
Pelo menos quatro produtos que usam edição genética para reduzir o nível de gordura no sangue já tiveram resultados iniciais dos testes em humanos publicados. Vale destacar que as pesquisas ainda são muito preliminares e que nenhuma dessas terapias está aprovada como tratamento.
O mais avançado em quantidade de dados divulgados e que vem gerando mais expectativa entre médicos é o VERVE-102, desenvolvido pela biotech americana Verve Therapeutics, empresa adquirida pela Eli Lilly no ano passado.
O produto usa edição de base para inativar o gene PCSK9 no fígado. O estudo de fase 1 Heart-2 incluiu adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica ou doença arterial coronariana precoce que seguiam com LDL elevado apesar do tratamento disponível. Essas condições estão mais ligadas a disfunções genéticas do que aos hábitos de vida, por isso são tão difíceis de tratar.
A FDA, agência que regula medicamentos nos Estados Unidos, autorizou que os estudos aconteçam na modalidade Fast Track, criada para acelerar o desenvolvimento de terapias inovadoras para doenças graves que carecem de opções terapêuticas mais efetivas.
Os primeiros resultados da fase 1 de estudos do VERVE-102 foram publicados em maio deste ano no periódico The New England Journal of Medicine. A pesquisa incluiu 35 participantes divididos em grupos que receberam doses diferentes da droga.
Na maior dose estudada, uma única infusão reduziu a concentração de PCSK9 em até 88% e a de colesterol LDL em até 62%. Quinze participantes já tinham pelo menos um ano de acompanhamento quando os dados foram analisados, e as reduções continuavam presentes.
Os efeitos colaterais observados incluíram aumento de enzimas do fígado de forma temporária. Os dados ainda não comprovam que o tratamento previne infartos, AVCs ou mortes. A queda dos níveis de LDL é um marcador importante de redução de risco cardiovascular, mas mais estudos são necessários para que os cientistas avaliem se a redução do LDL vai se traduzir em queda de doenças cardiovasculares.
O produto YOLT-101, da chinesa YolTech Therapeutics, utiliza uma estratégia semelhante à do VERVE-102: edição de base do PCSK9 transportada por nanopartículas lipídicas com GalNAc. Ele está sendo estudado inicialmente em adultos com hipercolesterolemia familiar heterozigótica e LDL não controlado. Os primeiros resultados de seis pacientes foram publicados na revista Nature Medicine em março deste ano.
Entre os três tratados com a maior dose, a redução média após 24 semanas foi de 74% para PCSK9 e de 52% para LDL. Não houve eventos adversos de grau 3 ou superior. Foram registradas reações transitórias à infusão e elevações passageiras de enzimas hepáticas. O resultado é relevante como demonstração do mecanismo, mas a amostra ainda é muito pequena para qualquer conclusão sobre segurança e eficácia.
O já citado CTX310, da empresa suíça CRISPR Therapeutics, foi testado em pessoas com hipercolesterolemia familiar homo ou heterozigótica, hipertrigliceridemia grave e dislipidemia mista.
Os primeiros resultados da fase 1 foram também publicados no The New England Journal of Medicine em novembro de 2025. O ensaio incluiu 15 participantes. Na dose mais alta administrada, houve redução de até 73% na proteína ANGPTL3, acompanhada por quedas do LDL e dos triglicérides.
Dois eventos adversos graves foram registrados, entre eles uma morte súbita 179 dias depois da infusão, mas não houve comprovação de que o óbito estaria ligado ao tratamento. Mais estudos são necessários.
O NGGT006, desenvolvido pela NGGT Biotechnology em colaboração com pesquisadores e hospitais chineses, é destinado principalmente à hipercolesterolemia familiar homozigótica, forma rara e mais grave da doença.
A terapia usa um vetor viral para transportar uma cópia funcional do LDLR, gene responsável pelo receptor que retira o LDL do sangue.
Os resultados do NGGT006, publicados no último mês de junho na Nature Medicine, vieram de apenas três pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica.
Todos apresentaram aumento de enzimas do fígado, controlada com medicamentos, e tiveram redução do LDL. Como a amostra é muito pequena, são necessários estudos com mais participantes para avaliar melhor a segurança e eficácia.
Quais são os próximos passos?
Os estudos realizados até agora são de fase 1, etapa criada principalmente para avaliar segurança, tolerabilidade e dose. Seu principal objetivo não é demonstrar a eficácia da terapia nem se os benefícios são superiores aos remédios já existentes no mercado – desfechos avaliados geralmente nas fases 2 e 3 dos ensaios clínicos.
As fases posteriores continuarão avaliando a segurança, ainda mais no caso em questão, em que o tratamento pode provocar uma mudança definitiva no DNA do paciente. “Como é uma mudança permanente nos nossos genes, a gente precisa ter muita segurança em relação a isso”, diz o endocrinologista Ramon Marcelino, médico do corpo clínico do Hospital Sírio-Libanês.
Segundo Santos, embora esse tipo de terapia seja muito específica e esteja evoluindo para ser cada vez mais precisa, é necessário checar se ela não pode provocar alterações em genes próximos ou causar outros tipos de efeitos colaterais que poderiam ser irreversíveis.
Estudos maiores, com centenas ou milhares de pacientes, deverão comparar o tratamento com um placebo ou com a terapia convencional, além de acompanhar se houve redução também de infartos, AVCs, internações e mortes.
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Também será preciso verificar se a redução do LDL se mantém ao longo de vários anos. Outro ponto em aberto é quem deve receber o tratamento. Uma pessoa com hipercolesterolemia familiar e doença cardiovascular precoce enfrenta um risco diferente do de alguém com aumento moderado do LDL e boa resposta a uma estatina, o tratamento mais usado hoje para reduzir os níveis de LDL.
Na avaliação dos especialistas, as primeiras indicações de uma terapia definitiva como as que estão em estudo devem se concentrar em pacientes com risco alto e opções limitadas, como pessoas com hipercolesterolemia familiar ou doença cardiovascular estabelecida cujo LDL permanece elevado apesar do uso de diferentes medicamentos.
“A priori, não é recomendado fazer um tratamento definitivo em pessoas com doenças leves”, afirma Sposito.
Para pessoas que conseguem controlar o colesterol com estatinas e outros medicamentos, os riscos de uma intervenção irreversível dificilmente seriam aceitáveis antes de haver evidências científicas de que não só o novo tratamento é eficaz, como superior às terapias já existentes com riscos menores ou similares.
Por outro lado, dizem os médicos, a chegada de um tratamento como as terapias gênicas poderia resolver o problema da baixa adesão dos pacientes aos tratamentos que exigem a ingestão de comprimidos diariamente. Estimativas de estudos americanos mostram que somente 20% dos pacientes com alto risco cardiovascular estão dentro da meta de LDL.
Não há previsão de quando as terapias que usam as técnicas de edição gênica devem chegar ao mercado (caso os estudos confirmem os bons resultados). Para os médicos ouvidos pelo Pulsa, um tratamento do tipo não deve estar disponível em menos de dez anos.