Destaque 

Em um estudo populacional do Reino Unido, participantes com covid-19 longa (n = 1.048) apresentaram aumento significativo no volume menstrual, na duração e no sangramento intermenstrual em comparação com pessoas que nunca foram infectadas (n = 9.423). Aquelas que se recuperaram de covid-19 aguda (n = 1.716) relataram mínima perturbação menstrual. A análise de soro e de endométrio revelou níveis mais elevados de 5α-di-hidrotestosterona sérica e menor expressão de receptores de andrógenos endometriais em pessoas com covid-19 longa versus controles, com diferenças na inflamação periférica e endometrial potencialmente contribuindo para o sangramento uterino anormal. Adicionalmente, o estudo demonstrou que a gravidade dos sintomas de covid-19 longa varia significativamente durante o ciclo menstrual, sendo pior nas fases perimenstrual e proliferativa.

Contexto 

  • A menstruação ocorre após a diminuição na produção de hormônios sexuais ovarianos no final do ciclo menstrual, resultando na eliminação dos dois terços superiores do endométrio durante a menstruação, com sintomas padronizados e definidos pela Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO).
  • O sangramento menstrual normal ocorre com frequência de 24-38 dias, duração não superior a 8 dias, variação entre o ciclo mais curto e o mais longo menor ou igual a 7-9 dias (dependendo da idade) e volume de fluxo subjetivamente normal, conforme critérios da FIGO para classificação de sangramento uterino anormal.
  • Entre os sintomas comuns de sangramento uterino anormal (SUA) estão: sangramento menstrual frequente/infrequente, prolongado, irregular e intenso, sendo que o sangramento menstrual intenso é definido como perda menstrual excessiva que interfere na qualidade de vida física, emocional, social e/ou material da mulher.
  • O SUA era extremamente prevalente mesmo antes da pandemia, com números globais consistentemente altos — uma em cada três mulheres relatava perda menstrual excessiva, aumentando para uma em cada duas na perimenopausa.
  • Mais de 800.000 mulheres/ ano buscaram tratamento para sangramento menstrual intenso apenas no Reino Unido, com muitas outras sofrendo em silêncio, com impactos profundamente negativos na qualidade de vida e interferência no bem-estar físico, social, mental e material.
  • O sangramento menstrual intenso é uma das principais causas de anemia por deficiência de ferro em países desenvolvidos e, quando extremo, pode exigir transfusão sanguínea, além de afetar a produtividade no trabalho, com estudos nos Estados Unidos demonstrando que mulheres com sangramento intenso autorrelatado tinham menor probabilidade de estar trabalhando.
  • O custo indireto anual dos distúrbios do sangramento menstrual nos EUA foi estimado em US$ 12 bilhões. Portanto, qualquer aumento na prevalência de SUA devido à covid-19 tem o potencial de aumentar a disparidade de saúde entre gêneros e adicionar um fardo financeiro para os serviços de saúde e a economia.

Metodologia 

  • Uma análise populacional do Reino Unido considerou 12.187 participantes, das quais 9.423 (77%) nunca foram diagnosticadas com covid-19 (grupo sem Covid-19), 1.716 (14%) relataram covid-19 aguda prévia e 1.048 (9%) tinham Covid-19 longa, definida como sintomas presentes por mais de 30 dias após a infecção inicial.
  • Pesquisadores conduziram um estudo prospectivo com 54 mulheres com covid-19 longa por meio de um aplicativo para examinar 29 sintomas comuns ao longo do ciclo menstrual, com participantes fornecendo dados diários sobre sangramento menstrual e sobre número/gravidade dos sintomas por 3 meses. Este componente permitiu a análise da variabilidade cíclica dos sintomas de covid-19 longa.
  • Amostras de soro e biópsias endometriais opcionais foram coletadas de 10 participantes com covid-19 longa e 40 controles pré-pandêmicos (coletados antes de novembro de 2019) em três fases do ciclo menstrual: menstrual, proliferativa e secretora, com análise adicional de 10 mulheres recuperadas de covid-19 aguda.
  • A idade média das participantes era de 36 anos (intervalo interquartil [IIQ] de 29-43) para aquelas com covid-19 longa, 31 anos (IIQ de 25-39) para aquelas com covid-19 aguda prévia e 32 anos (IIQ de 25-40) para aquelas que não relataram covid-19, sendo 95% brancas, 64% nulíparas e 47% com diploma universitário. É importante notar que 40% das participantes foram vacinadas contra covid-19.
  • Uma análise abrangente compreendeu medições hormonais por cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS) para precisão máxima, perfil de citocinas séricas e análise de receptores hormonais no tecido endometrial. Os parâmetros menstruais foram avaliados usando modelos de regressão multinomial com ajustes para fatores confundidores.

Principais informações 

  • Em comparação com participantes sem histórico de covid-19, o risco relativo [RR] de relatar fluxo mais intenso vs. fluxo normal foi significativamente elevado naquelas com covid-19 longa (RR de 1,93; intervalo de confiança [IC] de 95%, de 1,59 a 2,35; P P = 0,054).
  • A prevalência de duração menstrual prolongada foi significativamente maior entre participantes com covid-19 longa em comparação com aquelas sem histórico de covid-19 (razão de prevalência [RP] de 2,26; P P = 0,333).
  • Em comparação com participantes sem histórico de covid-19, o RR de relatar sangramento intermenstrual aumentado vs. pacientes sem alterações foi significativamente elevado naquelas com covid-19 longa (RR de 1,59; IC de 95%, de 1,29 a 1,97; P
  • Análises séricas e endometriais revelaram níveis mais elevados de 5α-di-hidrotestosterona sérica durante a fase secretora e menor expressão de receptores de andrógenos endometriais em covid-19 longa vs. sem covid-19. Sobretudo, os níveis de estradiol e progesterona permaneceram normais, indicando preservação da função ovariana básica.
  • O estudo prospectivo revelou que a gravidade dos sintomas de covid-19 longa variou significativamente durante o ciclo menstrual. Sintomas como fadiga, dor de cabeça, tontura, dores musculares, mal-estar pós-esforço e zumbido foram significativamente mais severos durante as fases perimenstrual e proliferativa, quando os níveis de progesterona declinam rapidamente.
  • Durante a fase menstrual, observou-se aumento dos níveis séricos de fator de necrose tumoral (TNF) em mulheres com covid-19 longa comparado aos controles, ao passo que na fase proliferativa os níveis de TNF e interleucina 8 estavam diminuídos, sugerindo um padrão de desregulação inflamatória específico do ciclo.
  • A análise endometrial identificou, apenas em mulheres com covid-19 longa, agregados de neutrófilos nas glândulas endometriais, os quais não foram observados nos controles. Estes achados, combinados com alterações nos padrões de citocinas locais, sugerem uma resposta inflamatória endometrial alterada que pode contribuir para o sangramento uterino anormal.
  • Os níveis elevados de 5α-di-hidrotestosterona, o andrógeno mais ativo, podem afetar a reparação endometrial durante a menstruação, potencialmente explicando o prolongamento e aumento do volume menstrual observados em mulheres com covid-19 longa.

Na prática 

“Tomados em conjunto, esses achados indicam uma relação bidirecional entre covid-19 longa e SUA — relação potencialmente mediada por alterações na regulação de andrógenos e na resposta inflamatória no endométrio. O SUA é extremamente comum, afetando até uma em cada três mulheres em idade reprodutiva em todo o mundo e causando um impacto negativo significativo no bem-estar físico, mental e financeiro. O sangramento menstrual intenso é um importante contribuinte para a anemia em mulheres em idade reprodutiva, mas é frequentemente negligenciado. Nossa descoberta de que a covid-19 longa está significativamente associada ao SUA e pode aumentar a frequência desses sintomas já altamente prevalentes destaca o potencial fardo adicional sobre as mulheres, pessoas que menstruam e serviços de saúde”, escreveram os autores.

Os achados sugerem que alterações menstruais em mulheres com covid-19 longa podem contribuir para anemia por deficiência de ferro, potencialmente explicando parte dos sintomas persistentes. O estudo também aponta para possíveis abordagens terapêuticas, entre as quais o uso de anti-inflamatórios pré-menstruais e dexametasona para controle do SUA associado à covid-19 longa.

Fonte 

O estudo foi liderado por Jacqueline A. Maybin, do Centro de Saúde Reprodutiva da Universidade de Edimburgo, na Escócia. Foi publicado on-line na revista científica Nature Communications em 2025.

Limitações 

Os autores reconhecem que o recrutamento da pesquisa e o relato retrospectivo dos sintomas podem introduzir fontes de viés, embora o título do estudo tenha sido propositadamente amplo para limitar a amostragem excessiva de participantes com interesse específico em ciclos menstruais. A pesquisa foi realizada antes da atenção generalizada da mídia ao tópico das alterações menstruais, embora o relato de alterações menstruais em mulheres com covid-19 longo possa ter ocorrido anteriormente. O tamanho amostral para análises hormonais foi relativamente pequeno (apenas 10 participantes com covid-19 longa), e, devido à diferença significativa de idade, não foi possível realizar o pareamento adequado do grupo recuperado de covid-19 aguda, o que limitou algumas comparações. Apesar de medidas para garantir uma amostra representativa da população do Reino Unido, os participantes da pesquisa eram predominantemente mulheres brancas (95%) e com alto nível educacional. As mulheres em idade reprodutiva já são um grupo sub-representado na pesquisa devido a responsabilidades de cuidado e trabalho, com mulheres de minorias étnicas e grupos socioeconômicos mais desfavorecidos enfrentando desafios adicionais. As estratégias para mitigar tais desafios foram limitadas durante a pandemia de covid-19, portanto os autores aconselham cautela ao se extrapolar os resultados para diferentes populações.

Conflitos de interesses 

Hilary O. D. Critchley recebeu apoio à pesquisa clínica para consumíveis de laboratório e pessoal da Bayer Aktiengesellschaft e presta consultoria (tudo pago à instituição, sem remuneração pessoal) para: Bayer Aktiengesellschaft, PregLem Société Anonyme, Gedeon Richter, Vifor Pharma UK Limited, AbbVie Incorporated e Myovant Sciences Gesellschaft mit beschränkter Haftung. Hilary O. D. Critchley recebeu royalties do UpToDate por um artigo sobre sangramento uterino anormal. Jacqueline A. Maybin prestou consultoria (sem remuneração pessoal) para a Gedeon Richter e é diretora de programa na Wellcome Leap. Os demais autores declaram não ter conflitos de interesse relevantes.

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