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Pesquisadores brasileiros deram um importante passo rumo \u00e0 medicina de precis\u00e3o ao identificar quatro genes capazes de predizer quais pacientes com melanoma n\u00e3o v\u00e3o responder \u00e0 imunoterapia. Esse tipo de tratamento revolucionou o combate ao melanoma, o c\u00e2ncer de pele mais agressivo e letal, mas ainda apresenta efic\u00e1cia vari\u00e1vel e um custo elevado que limita seu uso, especialmente no Sistema \u00danico de Sa\u00fade (SUS). A partir desse achado, a ideia \u00e9 criar maneiras de identificar pacientes eleg\u00edveis ao tratamento e, dessa forma, reduzir os custos na rede p\u00fablica.<\/p>\n
O melanoma representa cerca de 4% dos tumores de pele, mas \u00e9 o mais perigoso por causa de sua alta capacidade de se espalhar para outros \u00f3rg\u00e3os. No Brasil, segundo o Instituto Nacional de C\u00e2ncer (Inca), s\u00e3o registrados cerca de 9 mil casos e quase 2 mil mortes por ano em decorr\u00eancia da doen\u00e7a. J\u00e1 se sabe h\u00e1 algum tempo que o melanoma \u00e9 altamente imunog\u00eanico, ou seja, responde bem \u00e0 imunoterapia \u2013 um tratamento que estimula o sistema imunol\u00f3gico a reconhecer e atacar as c\u00e9lulas cancer\u00edgenas.<\/p>\n
Entre os diferentes tipos de imunoterapia, o bloqueio da prote\u00edna PD-1 se tornou o tratamento padr\u00e3o para casos avan\u00e7ados de melanoma. No entanto, entre 40% e 60% dos pacientes n\u00e3o respondem bem a essa abordagem e ainda podem sofrer efeitos colaterais relevantes. Isso traz desafios cl\u00ednicos e econ\u00f4micos, principalmente em pa\u00edses como o Brasil, onde o acesso \u00e0 imunoterapia no SUS \u00e9 restrito. Embora a Comiss\u00e3o Nacional de Incorpora\u00e7\u00e3o de Tecnologias (Conitec) j\u00e1 tenha recomendado sua inclus\u00e3o na rede p\u00fablica, o alto custo ainda impede a ado\u00e7\u00e3o rotineira do tratamento.<\/p>\n
Marcadores gen\u00e9ticos<\/p>\n
Foi diante desse cen\u00e1rio que a engenheira biotecnol\u00f3gica Bruna Pereira Sorroche decidiu investigar se seria poss\u00edvel identificar marcadores gen\u00e9ticos que indicassem previamente a efic\u00e1cia da imunoterapia em indiv\u00edduos com melanoma. O estudo, financiado pela FAPESP por meio de dois projetos (19\/07111-9 e 19\/03570-9), foi conduzido no Centro de Pesquisa em Oncologia Molecular do Hospital de Amor (antigo Hospital de C\u00e2ncer de Barretos), com orienta\u00e7\u00e3o da professora L\u00eddia Maria Rebolho Batista Arantes. Os resultados foram publicados no Journal of Molecular Medicine.<\/p>\n
A pesquisa analisou amostras de tumor de 35 pacientes com melanoma avan\u00e7ado tratados com imunoterapia anti-PD-1 entre 2016 e 2021 no Hospital de Amor. A cientista cruzou essas amostras com dados de um painel de 579 genes relacionados ao sistema imunol\u00f3gico. Com isso, identificou quatro genes \u2013 CD24, NFIL3, FN1 e KLRK1 \u2013 cuja express\u00e3o aumentada se mostrou fortemente associada \u00e0 resist\u00eancia ao tratamento.<\/p>\n
Segundo o estudo, pacientes com alta express\u00e3o desses genes apresentavam um risco 230 vezes maior de n\u00e3o responder \u00e0 imunoterapia em compara\u00e7\u00e3o com os que tinham baixa express\u00e3o. Al\u00e9m disso, a sobrevida global tamb\u00e9m foi menor nesses casos: ap\u00f3s cinco anos, 48,1% dos pacientes com baixa express\u00e3o dos genes ainda estavam vivos, contra apenas 5,9% entre os com alta express\u00e3o.<\/p>\n
A an\u00e1lise aprofundada mostrou que esses genes est\u00e3o ligados a mecanismos de evas\u00e3o do sistema imune e supress\u00e3o da resposta inflamat\u00f3ria. Por exemplo, o gene CD24 atua como um \u201cponto de checagem\u201d (checkpoint) imunol\u00f3gico, ajudando o tumor a escapar da a\u00e7\u00e3o do sistema de defesa do corpo. O FN1 est\u00e1 relacionado \u00e0 progress\u00e3o tumoral e \u00e0 forma\u00e7\u00e3o de estruturas que favorecem o crescimento do c\u00e2ncer. J\u00e1 o KLRK1, normalmente envolvido na ativa\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes, pode ter sua fun\u00e7\u00e3o comprometida quando desregulado, enfraquecendo a resposta do organismo contra o tumor. O gene NFIL3 tamb\u00e9m tem papel relevante na resposta imunol\u00f3gica, podendo contribuir para o escape tumoral.<\/p>\n
\u201cO aumento da express\u00e3o desses quatro genes est\u00e1 relacionado a mecanismos j\u00e1 conhecidos de desenvolvimento de tumores e escape imunol\u00f3gico \u2013 ou seja, formas pelas quais o c\u00e2ncer consegue \u2018se esconder\u2019 do sistema de defesa do corpo. Isso explicaria por que alguns pacientes n\u00e3o se beneficiam da imunoterapia, mesmo quando o tratamento \u00e9 tecnicamente indicado\u201d, diz Sorroche.<\/p>\n
Valida\u00e7\u00e3o das descobertas<\/p>\n
Para validar os achados, a equipe comparou os resultados com dados de duas coortes internacionais independentes. A assinatura gen\u00e9tica se manteve eficaz na previs\u00e3o da resposta ao tratamento e dos desfechos cl\u00ednicos, mesmo com varia\u00e7\u00f5es esperadas entre os grupos analisados. Um dos diferenciais do estudo foi o uso da tecnologia NanoString, uma plataforma de an\u00e1lise gen\u00e9tica mais acess\u00edvel e custo-efetiva que o sequenciamento tradicional de RNA, o que facilita sua aplica\u00e7\u00e3o na pr\u00e1tica cl\u00ednica, inclusive em hospitais com menos recursos.<\/p>\n
Outro aspecto promissor \u00e9 que essa assinatura gen\u00e9tica tamb\u00e9m se mostrou preditiva em pacientes diagnosticados ainda nas fases iniciais da doen\u00e7a. Isso indica que o perfil gen\u00e9tico do tumor pode ser \u00fatil desde o in\u00edcio do tratamento para orientar decis\u00f5es terap\u00eauticas de forma mais eficaz.<\/p>\n
A equipe est\u00e1 em fase de patenteamento da tecnologia. A ideia \u00e9 criar um painel utilizando estes e outros genes como uma ferramenta comercial que permita avaliar, antes da indica\u00e7\u00e3o do tratamento, se o paciente tem ou n\u00e3o chances reais de se beneficiar da imunoterapia. \u201cIsso pode ajudar m\u00e9dicos e gestores de sa\u00fade a decidir sobre o melhor caminho terap\u00eautico, evitando gastos desnecess\u00e1rios com um tratamento que pode custar entre R$ 30 mil e R$ 40 mil por m\u00eas, valor impratic\u00e1vel para a maioria dos pacientes e tamb\u00e9m para o SUS, principalmente se o tratamento durar anos\u201d, comenta Arantes, orientadora do estudo.<\/p>\n
Apesar de a pesquisa ter sido realizada com um n\u00famero reduzido de pacientes e dados retrospectivos, Sorroche e Arantes acreditam que os achados abrem um caminho promissor para personalizar o tratamento do melanoma. Isso pode poupar pacientes dos efeitos colaterais de terapias ineficazes e ajudar a direcionar os recursos p\u00fablicos com mais efici\u00eancia. \u201cNosso achado \u00e9 in\u00e9dito porque a pesquisa foi feita com base no perfil gen\u00e9tico da popula\u00e7\u00e3o atendida pelo SUS, o que garante uma maior ader\u00eancia \u00e0s realidades da sa\u00fade p\u00fablica no Brasil\u201d, afirma Arantes.<\/p>\n
O pr\u00f3ximo passo \u00e9 ampliar os estudos com um n\u00famero maior de pacientes para validar os resultados e definir um valor de corte \u2013 ou seja, um n\u00edvel m\u00ednimo de express\u00e3o dos genes acima do qual a resposta ao tratamento se tornaria improv\u00e1vel. Esse painel poder\u00e1 ent\u00e3o ser usado como uma ferramenta de predi\u00e7\u00e3o para que m\u00e9dicos consigam decidir, de forma mais informada, qual abordagem terap\u00eautica oferecer a cada paciente. A iniciativa pode representar um divisor de \u00e1guas para a oncologia personalizada no Brasil.<\/p>\n