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<\/p>\n\n M\u00eddia Ci\u00eancia\n <\/p>\n
Nova variante gen\u00e9tica ajuda a explicar doen\u00e7a neurol\u00f3gica rara na inf\u00e2ncia<\/p>\n
Estudo da USP identificou altera\u00e7\u00e3o associada \u00e0 CONDSIAS, doen\u00e7a marcada por epilepsia e dificuldade de coordena\u00e7\u00e3o motora<\/p>\n
\n M\u00eddia Ci\u00eancia\n <\/p>\n
Nova variante gen\u00e9tica ajuda a explicar doen\u00e7a neurol\u00f3gica rara na inf\u00e2ncia<\/p>\n
Estudo da USP identificou altera\u00e7\u00e3o associada \u00e0 CONDSIAS, doen\u00e7a marcada por epilepsia e dificuldade de coordena\u00e7\u00e3o motora<\/p>\n
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A prote\u00edna ARH3 remove sinais qu\u00edmicos tempor\u00e1rios que, quando acumulados, podem prejudicar os neur\u00f4nios (imagem: Nicolas Carlos Hoch)<\/p>\n
Thabata Oliveira | Ag\u00eancia FAPESP<\/strong> * \u2013 O caso de uma menina brasileira com epilepsia agravada por infec\u00e7\u00f5es levou pesquisadores da Universidade de S\u00e3o Paulo (USP) a identificar uma nova variante gen\u00e9tica associada \u00e0 CONDSIAS, sigla em ingl\u00eas para \u201cneurodegenera\u00e7\u00e3o infantil induzida por estresse com ataxia e convuls\u00f5es\u201d, doen\u00e7a gen\u00e9tica que surge nos primeiros anos de vida causada por altera\u00e7\u00f5es em um gene denominado ADPRS. Descrita pela primeira vez em 2018, a CONDSIAS \u00e9 considerada uma condi\u00e7\u00e3o extremamente rara e sua preval\u00eancia ainda \u00e9 desconhecida. Segundo os autores, este \u00e9 o primeiro caso documentado na Am\u00e9rica do Sul.<\/p>\n A descoberta, apoiada pela FAPESP (processos 18\/18007-5<\/strong><\/a>, 19\/06039-2<\/a>\u00a0<\/strong>e 21\/10124-5<\/strong><\/a>), foi publicada<\/strong><\/a> na revista Neurology Genetics e pode ajudar no diagn\u00f3stico de outros casos ao redor do mundo.<\/p>\n Os sintomas incluem epilepsia, dificuldade de coordena\u00e7\u00e3o motora (ataxia), atraso no desenvolvimento e degenera\u00e7\u00e3o progressiva do sistema nervoso. Um dos aspectos mais caracter\u00edsticos da s\u00edndrome \u00e9 a piora do quadro ap\u00f3s situa\u00e7\u00f5es de estresse fisiol\u00f3gico, especialmente infec\u00e7\u00f5es virais.<\/p>\n Embora cada doen\u00e7a gen\u00e9tica rara afete poucas pessoas, juntas elas atingem milh\u00f5es em todo o mundo. Segundo Nicolas Carlos Hoch<\/strong><\/a>, professor do Departamento de Bioqu\u00edmica do Instituto de Qu\u00edmica da USP e coordenador do estudo, a \u00e1rea passou por uma revolu\u00e7\u00e3o nos \u00faltimos anos. O avan\u00e7o das tecnologias de sequenciamento tornou mais r\u00e1pido e acess\u00edvel analisar o DNA dos pacientes. Isso permitiu identificar variantes \u2013 altera\u00e7\u00f5es na sequ\u00eancia gen\u00e9tica \u2013 que antes passavam despercebidas. \u201cNo passado, voc\u00ea conseguia descrever os sintomas e comparar pacientes semelhantes, mas n\u00e3o tinha o diagn\u00f3stico molecular\u201d, afirma.<\/p>\n Ainda hoje, por\u00e9m, identificar variantes no DNA \u00e9 apenas o primeiro passo. O principal desafio \u00e9 determinar quais altera\u00e7\u00f5es realmente causam a doen\u00e7a. \u201cQuando voc\u00ea analisa o DNA de um paciente, \u00e9 comum encontrar mais de uma variante rara\u201d, explica o pesquisador. \u201cA d\u00favida \u00e9 saber se aquela variante explica os sintomas do paciente ou n\u00e3o.\u201d<\/p>\n Esse era justamente o desafio enfrentado pelos pesquisadores. A paciente brasileira de 11 anos apresentava sintomas t\u00edpicos da CONDSIAS e carregava duas variantes no gene ADPRS (ADP-ribosilserina hidrolase), localizado no cromossomo 1: uma j\u00e1 conhecida por causar a doen\u00e7a e outra in\u00e9dita, cuja relev\u00e2ncia cl\u00ednica era desconhecida. \u201cTudo indicava que essa altera\u00e7\u00e3o nova poderia afetar o funcionamento da prote\u00edna codificada pelo gene ADPRS, mas a gente n\u00e3o tinha certeza\u201d, diz Hoch.<\/p>\n Para responder a essa pergunta, a equipe coletou uma amostra de pele da paciente e estabeleceu uma linhagem de c\u00e9lulas cultivadas em laborat\u00f3rio. Nessas c\u00e9lulas, os pesquisadores analisaram a prote\u00edna produzida pelo gene ADPRS, chamada ARH3, e observaram uma redu\u00e7\u00e3o acentuada em seus n\u00edveis. \u201cA combina\u00e7\u00e3o das duas variantes estava causando, basicamente, a aus\u00eancia dessa prote\u00edna\u201d, afirma Hoch.<\/p>\n A prote\u00edna ARH3 atua como uma esp\u00e9cie de \u201capagador molecular\u201d. Sua fun\u00e7\u00e3o \u00e9 remover uma modifica\u00e7\u00e3o qu\u00edmica chamada ADP-ribosila\u00e7\u00e3o, usada pelas c\u00e9lulas como um sinal tempor\u00e1rio quando algo est\u00e1 errado \u2013 por exemplo, quando ocorrem danos ao DNA. Depois que o problema \u00e9 resolvido, esse sinal precisa ser removido. Sem a ARH3, ele permanece acumulado, o que pode comprometer o funcionamento celular, especialmente nos neur\u00f4nios, mais sens\u00edveis a desequil\u00edbrios moleculares. \u201cNas c\u00e9lulas da paciente, esse processo n\u00e3o acontecia corretamente\u201d, explica o pesquisador.<\/p>\n Os resultados dos experimentos confirmaram que a nova variante compromete o funcionamento da prote\u00edna ARH3 e est\u00e1 associada \u00e0 doen\u00e7a.<\/p>\n Estrat\u00e9gias terap\u00eauticas<\/strong><\/p>\n Como ainda n\u00e3o existe tratamento espec\u00edfico para a CONDSIAS, os pesquisadores tamb\u00e9m investigaram poss\u00edveis estrat\u00e9gias terap\u00eauticas. A ideia partiu do pr\u00f3prio mecanismo da doen\u00e7a: se o problema \u00e9 a incapacidade de remover a ADP-ribosila\u00e7\u00e3o, talvez seja poss\u00edvel reduzir sua forma\u00e7\u00e3o desde o in\u00edcio. \u201c\u00c9 pior formar o sinal e depois n\u00e3o conseguir retir\u00e1-lo do que simplesmente n\u00e3o ger\u00e1-lo no come\u00e7o\u201d, resume Hoch.<\/p>\n Nesse contexto, a equipe decidiu testar a minociclina, um antibi\u00f3tico da fam\u00edlia das tetraciclinas. A escolha da minociclina ocorreu porque, al\u00e9m de ser um medicamento barato e amplamente dispon\u00edvel, estudos publicados h\u00e1 cerca de duas d\u00e9cadas sugeriam que o antibi\u00f3tico poderia inibir a atividade da PARP \u2013 enzima respons\u00e1vel por iniciar a ADP-ribosila\u00e7\u00e3o. Como alguns inibidores de PARP aprovados para c\u00e2ncer t\u00eam custo elevado e ainda n\u00e3o s\u00e3o usados rotineiramente em doen\u00e7as gen\u00e9ticas raras, a minociclina surgiu como uma alternativa potencialmente mais acess\u00edvel. Segundo Hoch, j\u00e1 havia relatos de pacientes com CONDSIAS utilizando o medicamento, inclusive a paciente acompanhada no estudo. Isso levou a equipe a investigar se havia, de fato, uma base molecular para esse uso experimental.<\/p>\n Nos testes, por\u00e9m, a minociclina apresentou efeito muito pequeno quando comparada a inibidores de PARP desenvolvidos especificamente para esse fim. Os resultados sugerem cautela no uso da subst\u00e2ncia e refor\u00e7am a necessidade de investigar terapias mais espec\u00edficas.<\/p>\n Impacto cl\u00ednico<\/strong><\/p>\n Ap\u00f3s a publica\u00e7\u00e3o do artigo, Hoch conta que foi procurado por um geneticista europeu envolvido no diagn\u00f3stico de pacientes africanos com altera\u00e7\u00f5es no mesmo gene ADPRS. O objetivo era obter apoio para avaliar se variantes encontradas nesses pacientes tamb\u00e9m poderiam estar associadas \u00e0 doen\u00e7a. Para o pesquisador, esse \u00e9 um dos principais impactos do estudo: gerar evid\u00eancias que ajudem m\u00e9dicos a interpretar altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas raras e tornar diagn\u00f3sticos mais precisos. \u201c\u00c9 legal ver que essas coisas t\u00eam impacto no manejo cl\u00ednico\u201d, afirma. \u201cAs pessoas leem e isso chega a algu\u00e9m.\u201d<\/p>\n O artigo Novel ADPRS missense variant (p.Leu162Pro) causes stress-induced childhood-onset neurodegeneration with ataxia and seizures pode ser lido em: neurology.org\/doi\/10.1212\/NXG.0000000000200375<\/strong><\/a>.<\/p>\n