Ozempic, Wegovy, Mounjaro – lieky založené na inkretínových hormónoch za posledných päť rokov výrazne zmenili liečbu obezity a cukrovky. Majú však aj slabšie miesto: znižujú príjem potravy a pri výraznom chudnutí môže spolu s tukom ubúdať aj časť beztukovej hmoty vrátane svalov. Pri dlhodobej liečbe to môže byť problém najmä u starších ľudí, ktorým svalovej hmoty prirodzene ubúda.
Výskumníci z Kalifornskej univerzity v Berkeley teraz podrobnejšie opísali zlúčeninu, ktorá na telesnú hmotnosť pôsobí iným spôsobom. Namiesto ďalšieho tlmenia chuti do jedla zvýšila množstvo energie, ktoré organizmus vydáva.
Odoberaj Vosveteit.sk cez Telegram a prihlás sa k odberu správ
TOFA neznižovala príjem potravy. Myši namiesto toho míňali viac energie
Inkretínové lieky dnes zasahujú najmä príjem kalórií, zvyšujú pocit sýtosti a človek vďaka nim spravidla zje menej. Látka s názvom 5-tetradecyloxy-2-furoic acid, skrátene TOFA, mieri na druhú stranu tejto rovnice. V experimentoch zvýšila energetický výdaj myší, hoci zvieratá nezačali menej jesť ani sa viac pohybovať.
Zdroj: Vosveteit.sk / Martin Borko, ilustračný obrázok
TOFA pritom nie je nová zlúčenina. Vedci ju poznajú už od sedemdesiatych rokov a zaraďujú ju medzi takzvané ACC inhibítory. Tie blokujú enzýmy acetyl-CoA karboxylázy 1 a 2, ktoré sa podieľajú na tvorbe mastných kyselín. Ich utlmením sa znižuje produkcia nových lipidov v organizme.
Niekoľko ACC inhibítorov sa v minulosti dostalo až do stredných fáz klinického testovania, no pri metabolických ochoreniach sa zatiaľ do bežnej liečby nepresadili. Jedným z problémov je zvláštny vedľajší efekt: blokovanie ACC1/2 môže zvýšiť množstvo triglyceridov v krvi. Pri látke, ktorá má zlepšovať metabolizmus tukov, je to neželaný výsledok.
VIDEO: Takýto zápas neuvidíš ani v Mortal Kombat. Robot odkopol súperovi hlavu, ten bojoval ďalej
TOFA nielen brzdila tvorbu tukov, ale zapla aj ich spaľovanie
Výskum publikovaný v časopise Science Advances ukázal, prečo sa TOFA správa inak. Okrem inhibície ACC1/2 priamo aktivuje jadrové receptory PPARα a PPARδ. Ide o proteíny, ktoré regulujú gény zapojené do spracovania mastných kyselín a energetického metabolizmu.
Látka tak obmedzuje tvorbu nových mastných kyselín a zároveň podporuje ich využívanie ako zdroja energie. Podľa autorov štúdie stojí za nečakaným efektom práve táto dvojitá reakcia.
U myší vedci namerali až približne o 18 percent vyšší energetický výdaj. Zvieratá sa pritom nezačali viac pohybovať a výskumníci nezaznamenali ani zvýšenie telesnej teploty, ktoré by vyššiu spotrebu energie jednoducho vysvetlilo. Obézne myši strácali najmä tukovú hmotu a vedci nepozorovali významný pokles beztukovej hmoty.
Pre porovnanie, pri výraznom chudnutí pomocou liekov ako Ozempic či Wegovy môže ubúdať aj svalová hmota. Tento efekt sa preto pri súčasnej liečbe obezity čoraz viac sleduje, najmä u starších pacientov a ľudí, ktorí už majú málo svalov.
TOFA zároveň nezvýšila triglyceridy spôsobom, ktorý vedci poznajú pri iných ACC inhibítoroch. Aktivácia PPARα a PPARδ podporuje spracovanie a oxidáciu mastných kyselín a podľa autorov môže práve tento mechanizmus vysvetľovať, prečo sa hladiny krvných lipidov nezhoršili.
Vedci rozdelili účinok TOFA medzi dve látky. Výsledok sa nezopakoval
Vedci sa pokúsili oba účinky TOFA rozdeliť medzi dve samostatné látky. Myšiam podávali Firsocostat, ktorý inhibuje ACC1/2, spolu s Elafibranorom, agonistom PPARα/δ. Metabolické zlepšenia pozorované pri TOFA však táto dvojica nenapodobnila.
Laboratórne experimenty navyše ukázali, že TOFA dokáže aktivovať cieľové gény PPAR nezávisle od blokovania ACC. Aktivácia PPAR tak funguje ako samostatný mechanizmus, nie ako vedľajší efekt utlmenej tvorby tukov.
Výskumníci potom TOFA spojili s liekmi, ktoré sa už používajú pri obezite a cukrovke, so semaglutidom, predávaným ako Ozempic alebo Wegovy, a s tirzepatidom, známym pod značkami Mounjaro a Zepbound. Tirzepatid pritom nepôsobí iba na receptor GLP-1, ale zároveň aj na GIP receptor.
Pri kombinácii s TOFA myši lepšie chudli, mali lepšiu kontrolu glukózy, nižšiu inzulínovú rezistenciu aj priaznivejšie hladiny triglyceridov než pri jednotlivých liečbach samostatne. Pri niektorých výsledkoch autori opisujú účinok ako viac než aditívny. TOFA preto nevnímajú ako náhradu semaglutidu či tirzepatidu, ale skôr ako možný doplnok, ktorý by k zníženému príjmu potravy pridal vyšší energetický výdaj.
Zdroj: kurhan / shutterstock.com, ilustračný obrázok
Zaujímavý rozdiel sa objavil aj po skončení liečby. Myši, ktoré dostávali TOFA, si svoju konečnú hmotnosť udržali dlhšie než zvieratá liečené semaglutidom. Návrat hmotnosti po vysadení inkretínových liekov je známy problém, no v tomto prípade zatiaľ ide iba o výsledok zo zvieracieho experimentu.
„Telesná hmotnosť reaguje na dve páky: menej kalórií prijať alebo viac energie vydať. GLP-1 lieky pracujú takmer výlučne s prvou, takže sme sa zamerali na druhú,“ vysvetlil Anders Näär, profesor metabolickej biológie a výživy na UC Berkeley a hlavný autor štúdie.
Všetky pokusy prebehli na samcoch myší. K ľuďom je ešte ďaleko
Všetky in vivo experimenty prebehli na samcoch myší. Autori to uvádzajú medzi obmedzeniami práce a ďalšie experimenty chcú zopakovať aj na samiciach. Pred prípadným skúšaním u ľudí budú potrebné aj ďalšie testy na vyšších živočíšnych modeloch.
Vedci zatiaľ neurčili ani minimálnu účinnú dávku potrebnú na chudnutie. Bezpečnostný profil dávok použitých v štúdii navyše nie je kompletne preskúmaný z pohľadu možnej subklinickej toxicity, teda zmien, ktoré nemusia byť na prvý pohľad viditeľné. Staršie experimenty síce naznačujú dobrú toleranciu TOFA u potkanov, na posúdenie možného lieku pre ľudí to nestačí.
Výhodou TOFA pri ďalšom vývoji je, že ide o malú molekulu účinnú po podaní ústami, takže prípadný liek by nemusel byť odkázaný iba na injekčné podávanie. V tejto chvíli však žiadna tableta s TOFA určená na liečbu obezity neexistuje.
Výskumníci už založili spoločnosť ReRx Therapeutics, ktorá chce látku posunúť k ďalšiemu predklinickému a neskôr klinickému vývoju.
Páčil sa vám článok? Sledujte nás na Facebooku